Kronik Hastalıkların Ve Yaşlanmanın Telomerlerle İlişkisi
Güncelleme tarihi: 2 Kas 2020
Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji AŞ Kurucu, Medikal Biyoloji Ve Genetik Doktora Öğrencisi
Telomerler, linear ökaryotik kromozomların uçlarında bulunan aynı DNA sekanslarının tekrarlanmasından oluşan ve kromozom uçlarını çeşitli hasarlardan koruyan fonksiyonel bir komplekstir. Telomerler, TTAGGG sekans tekrarından oluşmaktadır. Telomerler, hücre bölünmesinde kromozomların doğru ayrışmasına ve genomik kararlılığın sağlanmasında önemli rol oynamaktadır. Telomerleri iki önemli sorunun çözümünde görev almaktadır. Birincisi; telomer uçlarının replikasyon sorunun çözümüdür. İkincisi ise kromozom uçlarının korunması probleminin çözümüdür. Telomerlerin hücre kaderi, yaşlanma, kanser ve çok sayıda kronik hastalığın gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. [1-3]
Telomer uzunluğu türlere göre değişim göstermekte ve insan telomer uzunluğunun 10-15 kilobaz (kb) arasında değişim gösterdiği bilinmektedir. [4] Telomerlerle ilişkili proteinler genel olarak nükleozom, shelterin kompleksi ve kromozomal transkripsiyon faktörlerinden oluşmaktadır. Shelterin kompleksi, telomerik DNA’ya bağlanan bir komplekstir ve TERF1, TERF2, TINF2, TERF2IP, ACD, and POT1. Bu kompleks telomerleri çeşitli hasarlardan korumaktadır. Bazı shelterin proteinlerinin baskılanması, dejeneratif patolojilerle ilişkilidir. [5]
Yaşlanma, dokularda ve organlarda meydana gelen fonksiyonel hasarlar toplamıdır ve biyolojik bir süreçtir. Fonksiyonel hasarların mortalite riskini arttırdığı bilinmektedir. Telomer uzunluğunun yaşlanma ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Yaşlanma, inflamasyon ve oksidatif stres telomer kısalma prosesini hızlandırmaktadır. Çok sayıda bilimsel araştırma, çevresel faktörlerin ve yaşam tarzının telomer uzunluğunu etkilediğini bildirmiştir. [6-8]
Her hücre bölünmesinde normal hücresel proses olarak, telomerik DNA kısalmaktadır. [9]
Telomer sentezi, RNA bağımlı DNA polimeraz olan reverse transkriptaz telomeraz ile sentezlenmektedir. Telomeraz ekspresyonu genellikle hücre ölümsüzlüğü ve tümör gelişiminde görülmektedir. Telomer uzunluğu kritik limite ulaştığı zaman hücre senesense ya da apoptoza yönelmektedir. Telomer uzunluğunda meydana gelen progresif azalma somatik hücrelerde senesens, apoptoz ve onkojenik transformasyonla ilişkilidir. Telomerlerin kritik limite ulaşması aynı zamanda genomik instabilite ve tümörogeneze yol açabilmektedir. Çoğu kanser hücresinin telomerleri normal hücrelere göre daha kısa olduğu bildirilmiştir. Telomeraz enizimi, ribonukleoprotein yapıda olup telomer sentezini sağlamaktadır. Telomeraz ilk defa Tetrahymena’da keşfedilmiştir ve daha sonra insanlarda HeLa hücrelerinde de tespit edilmiştir. Telomeraz enzimi embriyonik hücreler, kök hücreler ve kanser hücrelerinde aktiftir. Somatik hücrelerde ise telomeraz enzim aktivitesi bulunmamaktadır. [10-12]
Sigara kullanımı, yetersiz fiziksel aktivite, obezite, stres ve hava kirliliği gibi faktörler telomerlerin kısalma oranını arttırma potansiyeline sahip olup yaşlanma ve kanser gibi birçok hastalığın gelişimini tetikleyebilmektedir. [1, 13] Sigara kullanımının telomerlerin kısalmasını hızlandırdığı bildirilmiştir. [13] Oksidatif hasarın telomerlere hasar verdiği ve antioksidan tedavilerin faydalığı olacağı düşünülmektedir. [14] Sedanter yaşam tarzının telomerleri kısalttığını bildiren araştırmalar mevcuttur. [15] Bireyin genetik ve mikrobiyota profiline uygun hazırlanmış kişiselleştirlilmiş beslenme programlarının ve genetiğine uygun egzersiz yapılmasının telomerlerin kısalma oranını azalttığı bilinmektedir. Buna bağlı olarak da yaşlanma ve hastalık riskinde de azalma görülmektedir. Araştırmalar telomer uzunluğunun tip 2 diabetes mellitus, hipertansiyon, koroner arter hastalığı, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, meme kanseri, prostat kanseri, osteosarkom, ve pankreas kanseri gibi çok sayıda hastalıkla ilişkili olduğunu bildirmiştir. Telomerler kromozomların bir parçası olup yaşlanma üzerinde önemli etki göstermektedir. Telomer uzunluğu, biyolojik yaşın bir indikatörüdür. [16-20]
Obezite hastalığı artmış oksidatif stres ve DNA hasarı ile ilişkilidir. Oksidatif stres, DNA hasarını tetikleyebilmekte ve dolayısıyla da telomerlerin kısalmasına neden olabilmektedir. Yapılan bir araştırmada aynı yaş grubunda olan obez kadınların, obez olmayan kadınlara göre daha kısa telomer uzunluğuna sahip olduğu tespit edilmiştir. [1]
Stres, adrenal bezden glukokortikoid hormonların salınımı ile ilişkilidir. Bu hormonlar antioksidan özelliğe sahip proteinlerin düzeyini azaltmakta ve DNA’da oksidatif hasarın oluşum riskini arttırmaktadır. DNA’da meydana gelen oksidatif hasar telomerlerin kısalmasını hızlandırmaktadır. [21]
Ateroskleroz hastalığı olan bireylerin olmayanlara göre koroner endotelyal hücrelerindeki telomerlerin daha kısa olduğu görülmüştür. Endotelyal hücrelerdeki telomer kısalması, proinflamatuar reaksiyonları arttırarak aterogenezde rol oynamaktadır. [22, 23]
Tip 2 diabetes mellitus hastalığı çeşitli organlardaki disfonksiyon ile karakterizedir. Çeşitli araşırmalar diabetes mellitus ve lökositlerde telomer hasarı ile ilişkili olduğunu bildirmiştir. Diabetes mellituslu hastalarda artmış oksidatif stres telomerlerde hasara yol açarak telomerlerin uzunluğunu kısaltmaktadır. Diabetes mellituslu hastaların pankreatik beta hücrelerinde telomer uzunluğunun kısaldığı tespit edilmiştir. [24, 25]
Telomeraz enzimi, telomer sentezinden sorumlu bir enzimdir. Telomeraz, kanser hücrelerinde ve tümör dokularında yaklaşık olarak %90 oranında eksprese edilir. Genom replikasyonu sırasında telomeraz enzimi kromozom uçlarını uzatarak telomerik DNA’daki kaybı dengelemeye çalışır. Telomerler ve telomeraz, hipertansiyon hastalığı ile ilişkilidir. Hipertansiyon hastalığının telomer uzunluğu ve telomeraz aktivitesi ile ilişkisinde genetik ve çevresel faktörler rol oynamaktadır. [26, 27]
Sonuç olarak telomerler kromozomların uçlarında yer alan ve DNA’yı koruyan genomik bir komplekstir. Telomerler ve telomeraz enizmi ile ilgili mekanizmalar tam olarak aydınlanmamıştır. Yeni telomeraz komponentlerinin ve proteinlerinin tanımlanması telomeraz etkilerini, telomer uzunluğunu ve yeni hücresel fonksiyonların keşfini sağlayacaktır. Telomerleri hedef alan tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi yaşlanma ve çok sayıda kronik hastalığın tedavisinde etkili olacağı düşünülmektedir.
Referanslar
1. Shammas M. A. (2011). Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care, 14(1), 28–34.
2. Cong, Y. S., Wright, W. E., & Shay, J. W. (2002). Human telomerase and its regulation. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 66(3), 407–425.
3. Maestroni, L., Matmati, S., & Coulon, S. (2017). Solving the Telomere Replication Problem. Genes, 8(2), 55.
4. Srinivas, N., Rachakonda, S., & Kumar, R. (2020). Telomeres and Telomere Length: A General Overview. Cancers, 12(3), 558.
5. Mir, S. M., Samavarchi Tehrani, S., Goodarzi, G., Jamalpoor, Z., Asadi, J., Khelghati, N., Qujeq, D., & Maniati, M. (2020). Shelterin Complex at Telomeres: Implications in Ageing. Clinical interventions in aging, 15, 827–839.
6. Aubert G. (2014). Telomere dynamics and aging. Progress in molecular biology and translational science, 125, 89–111.
7. Cowell J. K. (1999). Telomeres and telomerase in ageing and cancer. Age, 22(2), 59–64.
8. Shay J. W. (2018). Telomeres and aging. Current opinion in cell biology, 52, 1–7.
9. Jiang, H., Ju, Z., & Rudolph, K. L. (2007). Telomere shortening and ageing. Zeitschrift fur Gerontologie und Geriatrie, 40(5), 314–324.
10. Victorelli, S., & Passos, J. F. (2017). Telomeres and Cell Senescence - Size Matters Not. EBioMedicine, 21, 14–20.
11. Wu, R. A., Upton, H. E., Vogan, J. M., & Collins, K. (2017). Telomerase Mechanism of Telomere Synthesis. Annual review of biochemistry, 86, 439–460.
12. Jafri, M. A., Ansari, S. A., Alqahtani, M. H., & Shay, J. W. (2016). Roles of telomeres and telomerase in cancer, and advances in telomerase-targeted therapies. Genome medicine, 8(1), 69.
13. Hou, L., Wang, S., Dou, C., Zhang, X., Yu, Y., Zheng, Y., Avula, U., Hoxha, M., Díaz, A., McCracken, J., Barretta, F., Marinelli, B., Bertazzi, P. A., Schwartz, J., & Baccarelli, A. A. (2012). Air pollution exposure and telomere length in highly exposed subjects in Beijing, China: a repeated-measure study. Environment international, 48, 71–77.
14. Barnes, R. P., Fouquerel, E., & Opresko, P. L. (2019). The impact of oxidative DNA damage and stress on telomere homeostasis. Mechanisms of ageing and development, 177, 37–45.
15. Arsenis, N. C., You, T., Ogawa, E. F., Tinsley, G. M., & Zuo, L. (2017). Physical activity and telomere length: Impact of aging and potential mechanisms of action. Oncotarget, 8(27), 45008–45019.
16. Galiè, S., Canudas, S., Muralidharan, J., García-Gavilán, J., Bulló, M., & Salas-Salvadó, J. (2020). Impact of Nutrition on Telomere Health: Systematic Review of Observational Cohort Studies and Randomized Clinical Trials. Advances in nutrition (Bethesda, Md.), 11(3), 576–601.
17. Maffei, V. J., Kim, S., Blanchard, E., 4th, Luo, M., Jazwinski, S. M., Taylor, C. M., & Welsh, D. A. (2017). Biological Aging and the Human Gut Microbiota. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 72(11), 1474–1482.
18. Kirchner, H., Shaheen, F., Kalscheuer, H., Schmid, S. M., Oster, H., & Lehnert, H. (2017). The Telomeric Complex and Metabolic Disease. Genes, 8(7), 176. https://doi.org/10.3390/genes8070176
19. Wang, H., Chen, H., Gao, X., McGrath, M., Deer, D., De Vivo, I., Schwarzschild, M. A., & Ascherio, A. (2008). Telomere length and risk of Parkinson's disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 23(2), 302–305.
20. Gonzales-Ebsen, A. C., Gregersen, N., & Olsen, R. K. (2017). Linking telomere loss and mitochondrial dysfunction in chronic disease. Frontiers in bioscience (Landmark edition), 22, 117–127.
21. Athanasoulia-Kaspar, A. P., Auer, M. K., Stalla, G. K., & Jakovcevski, M. (2018). Shorter telomeres associated with high doses of glucocorticoids: the link to increased mortality?. Endocrine connections, 7(11), 1217–1226. Advance online publication.
22. Minamino, T., & Komuro, I. (2002). Role of telomere in endothelial dysfunction in atherosclerosis. Current opinion in lipidology, 13(5), 537–543.
23. Calado, R. T., & Young, N. S. (2009). Telomere diseases. The New England journal of medicine, 361(24), 2353–2365.
24. Wang, J., Dong, X., Cao, L., Sun, Y., Qiu, Y., Zhang, Y., Cao, R., Covasa, M., & Zhong, L. (2016). Association between telomere length and diabetes mellitus: A meta-analysis. The Journal of international medical research, 44(6), 1156–1173.
25. Tamura, Y., Takubo, K., Aida, J., Araki, A., & Ito, H. (2016). Telomere attrition and diabetes mellitus. Geriatrics & gerontology international, 16 Suppl 1, 66–74.
26. Eitsuka, T., Nakagawa, K., Kato, S., Ito, J., Otoki, Y., Takasu, S., Shimizu, N., Takahashi, T., & Miyazawa, T. (2018). Modulation of Telomerase Activity in Cancer Cells by Dietary Compounds: A Review. International journal of molecular sciences, 19(2), 478.
27. Fuster, J. J., Díez, J., & Andrés, V. (2007). Telomere dysfunction in hypertension. Journal of hypertension, 25(11), 2185–2192.