Leptin : Tokluk Hormonu mu Yokluk Hormonu mu ?


Onur Erbey - Acıbadem Sağlık Grubu, Tıbbi Hizmetler Direktörlüğü, İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya ABD, Doktora Öğrencisi

Geçmiş tarihe bakıldığında yağ dokusu, açlık durumunda kullanılması için besinlerin depolandığı pasif bir doku olarak görülmüştür. Bu bakış açısı leptin'in adipozit bir hormon olarak tanımlanması ile değişmeye başlamıştır. Leptin, besin alımı ve yağ doku kütlesinin kontrolünü metabolik olarak düzenleyen afferent bir sinyal olarak iş görür. Bu keşiften önce enerji hemostazının nasıl olduğu net olarak ortaya konamamıştı. Leptin'in tanımlanması ile beslenmedeki değişimlerin endokrin sistem ile diğer pek çok fizyolojik sistem arasındaki bağlantının birbirleri ile olan ilişkilerin nasıl olduğuna dair fikirler yeniden şekillenmeye başladı. Daha ileri çalışmalar ile leptin eksikliğine bağlı lipodistrofi ve hipotalemik amonore gibi bir dizi klinik sendrom ortaya çıkarılmıştır. Bu çalışmalar, aralarında obezite patofizyolojisi de dahil olan pek çok beşeri hastalığa yönelik yeni tedavi yaklaşımları oluşturulmasına öncülük etmiştir. [1]


Leptin 16kDA ağırlığında, 167 aminoasit içeren, sitokinler benzeri polipeptid bir hormondur. Organizmadaki pek çok dokudan salgılanabilmesine karşı esas kaynağı subkutan ve visseral adipoz dokudur. İnsan 7. Kromozomunun uzun kolunda bulunan obez (ob) gen tarafından mrna'a kodlanarak üretilen leptin, bu sebepten dolayı ob protein olarak da anılır. [2]


Leptin kelime olarak yunanca zayıf-ince manasına gelen “leptos” sözcüğünden türetilmiştir. Genel ve basit bir çağrışımla, tokluk hormonu olarak anılan leptin'in keşfi için yapılan çalışmalar her ne kadar ellili yıllara kadar uzansa da, tam olarak izolasyon 1994 yılında J. Fridman ve Y. Zhang isimli araştırmacıların uzun süren çalışmaları ile mümkün olmuştur. Fridman ve Zhang fare çalışmaları esnasında izole edilen yağ hücresi dokularının RNA seviyelerinde bazı değişiklikler saptamışlardır. Ob-gen de mutasyon saptadıkları bu fareler diğer farelere göre beş kat daha fazla besin tüketiyorlardı ve vücut ağırlıkları anlamlı derecede daha fazlaydı. Bu keşiften sonra ob-gen ve leptin hakkındaki çalışmalarda hız kazandı. [3]


Şekil 1: Leptin çalışmalarındaki önemli keşifler [3]

Serbest yağ asitlerinin adipoz dokudan dolaşıma karışması bazı hormonlar tarafından kontrol edilir. İnsülin yağ asitlerin serbestleşmesini azaltarak plazmadaki serbest yağ asidi oranını düşürür. İnsülin Lipojenez ve açil gliserol sentezini arttırır. İnsülin’in geniş ölçekte bu etkilerinin temelinde GLUT 4 taşıyıcıları ile glikozun yağ depolarına taşınması yatar. İnsülin ayrıca piruvat dehidrojenaz, asetil Co-A karboksilaz ve gliserol fosfat açil transferaz etkinliğini de artırarak serbest yağ asitlerinin yağ dokuda depolanmasını arttırır. İnsülin ayrıca hormon duyarlı lipazları inhibe eder ve serbest yağ asitlerinin dolaşıma katılmasını yavaşlatır. Lipolizi etkileyerek yağ dokudan serbest yağ asitlerin salınmasını kontrol eden hormonlar ise epinefrin, norepinefrin, glukagon, adrenokortropik hormon (ACTH), α- ve β- melanosit uyarıcı hormon (MSH), tiroid uyarıcı hormon (TSH), büyüme hormonu (GH), vazopressin olarak sıralandırılabilirler. Yağların mobilizasyonunu değiştiren bir diğer hormon ise yağ dokudan salgılanan leptindir. Leptin'in insan organizmasındaki asıl rolü enerji ihtiyacından ziyade enerji yeterliliğine dair bir sinyal olarak işlemesidir. Leptin'in tokluk hormonu olarak anılmasının altında yatan faktör esas olarak enerji dengesindeki bu etkisidir. [4]


Adipoz dokudan salgılanan ve genel isimleri adipokin olan maddelerin en önemlilerinden biridir leptin. [4] Leptin ayrıca plasentada ve midenin epitelyum hücrelerinde, iskelet kası, hipofiz ve meme bezinde de sentezlenir. [5] Leptin en çok adipoz dokudan salgılanır, yağ doku miktarı çok olan obez insanlar da plazma leptin seviyeleri yüksek olmasına karşın, leptin reseptörlerinde bir tür direnç gözlendiği için etki gösteremediği düşünülmektedir. [6] Leptin’in adipoz dokudan sekresyonunu arttıran (Aşırı yeme, obezite, insülin, glukokortikoidler…vs) ve azaltan (Açlık, soğuk, β-adrenerjik agonist, testosteron…vs) faktörler vardır. [7] Leptin’in ekspresyonu sirkadiyen ritim gösterdiğine ilişkin bulgular da mevcuttur. [8] Leptin sınıf-I sitokin reseptörü grubunda yer alan reseptörleri ile etkileşir. Ob-Rb (uzun form) ve Ob-Ra (kısa form) olarak reseptörlerinin iki formu vardır. Ob-Rb reseptörleri en çok hipotalamusta bulunur ve sinyal iletme kapasiteleri yüksektir. Ob-Ra ise sinyal iletiminde çok sınırlı kapasiteye sahiptir. [9] Leptin reseptörleri, leptin çalışmalarında önemli bir alandır çünkü hem leptin kodlayan hem de leptin reseptörü kodlayan genlerde mutasyonların her ikisi de leptin etkisizliği ile sonuçlanmaktadır. [10] Leptin Ob-R komplekslerine bağlanması JAK – STAT kaskatını başlatır. [11] Leptin’in periferik etkileri olmasına da karşın asıl etkisini hipotalamustaki reseptörleri ile kenetlenerek gösterir. [8] Leptin ana etki mekanizması, asıl etkisi iştah arttırmak olan nöropeptit Y’nin (NPY) arkuat nükleustan sekresyonunu inhibe etmesidir. Arkuat nükleustaki NPY ile aguti ilişkili peptit (AGRP) nöronlarını inhibe eder ve α - MSH nöronlarını uyarır. Bu nöronlar ile leptin sinyalleri lateral hipotalemik ve paraventiküler alana iletilir. [9] Yeni sayılabilecek bir araştırma alanı olan leptin etki mekanizmasını, elimizdeki bilgilerin ışığında bir cümle ile özetlemek istersek; leptin, merkezi sinir sistemindeki kilo alımını artıran anabolik sinyalleri inhibe ederken, enerji harcanmasını artıran katabolik sinyallerin iletimini aktive ederek fazla kilo alımının önüne geçer şeklinde ifade edebiliriz.

Hem leptin hem de leptin reseptörü kodlanmasından sorumlu genlerin mutasyonlarına sahip hayvanlarla yapılan çalışmalarda kilo artışı ve obezite görülmüştür. Bu sonuç bilinen en önemli bilgidir leptin hakkındaki. Ayrıca anormal üreme fonksiyonu, hormonal dengesizlik, immün sistem ve hematopoetik değişiklikler göstermeleri leptin’in fonksiyonlarının hala daha tam olarak anlaşılamadığının işaretidir. Anjiojenez, kan basıncının regülasyonu ve yara iyileşmesi gibi konularda da periferik etkileri olduğunu iddia eden çalışmalar bulunmaktadır. [12]


Doksanlı yıllarda izole edilmesi ile hızlanan leptin çalışmaları yirminci yüzyılın ikinci yarısının başlarına kadar uzansa da, hakkında çok az bilgiye sahip olduğumuzun delilleri pek çok yenilikçi çalışma ile bilim dünyasına kazandırılmış ve kazandırılmaya da devam edecektir kuşkusuz. 1991 yılında Bray tarafından yürütülen bir hayvan çalışması bana leptin hakkında çok farklı bir şey düşündürmüştür. [13] Bu çalışmada ob- gen mutasyonuna sahip olan fareler anlamlı derecede tek tip bir davranış profili göstermektedir. Bu fareler, aşırı besin alımı, azalmış lokomotor aktivite, kronikleşmiş tembellik hali ve cinsel olarak aktif olamama gibi davranışlar göstermiştir. Davranışsal psikoloji için bile bir şeyler ifade eden leptin önümüzdeki senelerde bizi daha çok şaşırtacak gibi duruyor.

Referanslar

1.Friedman, J. (2016). The long road to leptin. J Clin Invest. 126(12):4727–4734. doi:10.1172/JCI91578.

2.Mohapatra, Dipti., . Sasmal, P. K., Priyadarsini1, N., Devi1, E., Panda, P. (2014). Leptin – it’s role in energy homeostasis. Int J Cur Res Rev . 6(21 - 25)

3.Friedman, J. (2014). 20 years of leptin. Journal of Endocrinology. 223, T1–T8

4.Kathleen M. Botham, PhD, DSc & Peter A. Mayes, PhD, DSc. (2009). Lipid Transport & Storage. Harper’s Illustrated Biochemistry (28. Baskı) (s. 212 – 223)

5.Jensen, M. D., Møller, N., Nair, K. S., Eisenberg, P., Landt, M., Klein, S. (1999). Regional leptin kinetics in humans. Am J Clin Nutr. 69:18–21

6.Lönnqvist, F., Nordfors, L., Jansson, M., Thörne, A., Schalling, M., Arner, P. (1997). Leptin secretion from adipose tissue in women. Relationship to plasma levels and gene expression. J Clin Invest. 99(10):2398-2404. doi.org/10.1172/JCI119422

7.Ahima, R. S., Flie, J. S. (2000). Leptin. Annual Review of Physiology. 62: 413 – 437 doi.org/10.1146/annurev.physiol.62.1.413

8.Christos S. M. (1999). The Role of Leptin in Human Obesity and Disease: A Review of Current Evidence. Annals of Internal Medicine. 130: 671 – 680. doi.org/10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014

9.Wallace, A.M. (2000). Measurement of leptin and leptin binding in the human circulation. Ann Clin Biochem. 37: 244 - 252

10.Fantuzzi, G., Faggioni R. (2002). Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. Journal of Leukocyte Biology. 68: 437 – 446. doi.org/10.1189/jlb.68.4.437

11.Margale, V. S. (2003). Role of leptin as an immunomodulator of blood mononuclear cells: mechanisms of action. Clinical and Experimental Immunology . 133 :11–19 doi.org/10.1046/j.1365-2249.2003.02190.x

12.Aslan, K., Serdar, Z., Tokullugil, H. A. (2004). Multifonksiyonel Hormon: Leptin. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 30 (2): 113-118

13.Bray, G.A. (1991) Obesity, a disorder of nutrient partitioning: the MONA LISA hypothesis. Journal of Nutrition 121 1146–1162.

84 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi