Lorenzo’nun Yağı: Hem Film Hem İlaç
Eczacı Onur Erbey - Acıbadem Sağlık Grubu, Tıbbi Hizmetler Direktörlüğü
İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya ABD, Doktora Öğrencisi
“Tıp konusunda hiçbir eğitimleri olmayan Lorenzo'nun anne ve babası, çocuklarına Adrenolökodistrofi (ALD) hastalığı teşhisi konması ve iki - üç yıl ömür biçildiğini öğrenmeleri sonucunda, bu hastalığa karşı bir mücadeleye girişirler. Felç, körlük ve konuşamama ile başlayan hastalığın ölümle sonuçlanması kaçınılmazdır. Baba Augusto, sabahlara kadar kütüphanelerde, hastalıkla ilgili bulduğu makaleleri okuyarak bilgi edinmeye çalışır.” Doktorlar kendisine bu hastalıkla ilgili bilgi vermişlerdir ancak modern tıpta tanımlanmasının üzerinden sadece on yıl gibi kısa bir süre geçmişken net olmayan birçok nokta vardır. Bu araştırma sonunda beyindeki zararın kandaki çok uzun zincirli yağ asitlerinden kaynaklandığını kavrar ve bu zararı ortadan kaldırabilecek bir formülün arayışına girer. Arayışlarının sonucunda iyileşme sağlayan formülü keşfeder ve 2-3 yıl ömür biçilen oğlunun ömrü bundan çok çok daha uzun olur.[1] Lorenzo’nun yağı olarak bilinen karışım binlerce ALD hastası için umut olur özellikle erken teşhis edilen vakalarda.
Film gibi değil mi? Film zaten. Adı Lorenzo’nun Yağı. Ama sadece filmlerde olur denilen bu hikaye aynı zaman da sonuna kadar da gerçek.
Bowen ve arkadaşları, 1964 yılında, gelişim bozukluğu, konjenital glokom ve baş-yüz (kranofasiyal) anomalileri olan çocuk hastalar ile karşılaşıyorlar. Hastalar iki yaşına gelmeden hayatlarını kayıp ediyorlardı. Takip eden yılda ise, Smith ve arkadaşları, çoklu konjenital anomaliler gösteren bir grup hastada polikistik böbrekler ve intrahepatik biliyer disgenezi teşhis ediyorlar. 1967 yılında Passarge ve arkadaşları bu tabloyu serebro-hepato-renal sendrom olarak tanımlıyorlar. Daha sonraları bu hastalık tüm bu süreçteki vakalarda katkısı bulunan Hans Zellweger isimli çocuk doktorunun ismiyle anılmaya başlanıyor (Zellweger Sendromu-ZS). [2]
İlk vakaları takip eden yaklaşık 10 yıl boyunca sendromun patofizyolojisine dair neredeyse ciddi hiçbir cevap bulunamıyor. 1973 yılında ZS oluşum sebepleri ile peroksizom adı verilen bir organeldeki bozulmalar arasında bazı ilişkiler olduğu iddia ediliyor.[2]
Peroksizom: Sonradan Kıymeti Anlaşılan Organel
Zellweger sendromunun insanlık tarihine çıkışı ile neredeyse eş zamanlıdır peroksizomların birer Organel olarak tanımlanması. Ancak ne zaman ki bu kıymetsiz gibi görülen organelin pek çok anabolik ve katabolik reaksiyonun gerçekleştiği nokta olduğu anlaşılıyor, keşifleri 1974 yılında Tıp ve Fizyoloji Nobeli ile ödüllendiriliyor.[3]
Serbest oksijen radikallerinin etkisiz hale getirilmesi, eter lipitlerin biyosentezi, D-amino asitler ve poliaminler gibi bazı özel bileşiklerin metabolizması, safra asitlerinin sentezi, kolesterol sentezi ve yağ asitlerinin oksidasyonu gibi çok önemli görevleri vardır.[3]
Yağ asitleri aynı miktarda glikoz ile kıyaslandıklarında yaklaşık %25 oranında daha fazla enerji veren önemli kaynaklardır. Sahip oldukları enerjinin açığa çıkması ile sonuçlanan işlem olan yağ asitlerinin oksidasyonu esasen hücrelerin mitokondrilerinde gerçekleşir. Ancak tüm yağ asitlerinin oksidasyonu mitokondriler tarafından yapılamaz. Burada önemli olan nokta okside edilmesi gereken ne kadar yağ asidi olduğu değil ne kadar uzun karbon zinciri içeren yağ asidi olduğudur. Genellikle 22 karbon ve daha çok sayıda karbon molekülü içeren yağ asitleri çok uzun zincirli yağ asitleri olarak anılırlar ve oksidasyonları peroksizomların iç zarında gerçekleşir.[4] Eğer peroksizomların yapısında, içerdikleri enzimlerde, etki mekanizmalarında kalıtsal kökenli bir bozukluk var ise çok uzun zincirli yağ asitleri (22 karbon 24 karbon veya 26 karbon içeren zincirler) parçalanamıyor, vücut sıvılarında birikiyor ve çok sayıda sistemi etkileyen bir patolojiye sebep oluyor.[5]
Peroksizomal biyogenez bozukluklarının sebep olduğu hastalıkların başında Zellweger Spektrumu Hastalıkları gelmektedir. Zellweger sendromu (ZS), Adrenolökodistrofi (ALD) ve İnfantil Refsum Hastalığı (IRH) bu spektrum içinde sıralanmış fenotipleridir. Ayrı ayrı tariflenmelerinin en önemli sebebi, klinik seyirlerinin şiddetinin farklı oluşudur. ZS en ağır seyreden fenotip iken ALD daha hafif, IRH daha da hafif klinik tablosu olan patolojilerdir. Son zamanlarda spektrumun daha da hafif bir klinik tablosu olan Heimler Sendromu tanımlanmıştır. Spektrum içerisinde bu denli farklı ortaya çıkışların olmasının altındaki en önemli sebepler, kalıtsal mutasyonların detaylarının anlaşılması ile açığa çıkmaya devam edecektir.[2]
Neden? Neden? Neden?
Lorenzo’nun babası günler-geceler boyu bu soruyu kendine sormuş olmalı değil mi?
Neden benim oğlum?
Bilim dünyası da aynı soruyu sormuştur. Bu hastalığın ortaya çıkmasına sebep olan bozuklukların altında yatan sebepler nelerdir? Genetik biliminin –ilerleyen teknolojinin de yardımıyla- gelişmesi sayesinde bu sorunun cevapları bizler için gittikçe netleşiyor çağımızda.
Moleküler Patogenez
Zellweger spektrumu teşhis edilen hastalarda PEX olarak isimlendirilmiş genlerden 13 tanesinde çeşitli mutasyonlara rastlanmıştır. PEX genleri peroksizomların oluşumunda önemli rolü olan peroksin isimli proteinleri kodlarlar. Şu anki bilgilerimize göre peroksizom membran bütünlüğünün kusursuz bir şekilde sağlanabilmesi için en az 29 çeşit peroksin sentezi gerekmektedir. Özellikle PEX3, PEX16 ve PEX19 genlerindeki mutasyonların peroksizom membran sentezini bozduğu iddia edilmektedir.
PEX genlerinin kodladığı peroksizomal membran proteinlerine ilaveten peroksizomal matris proteinleri de vardır.
İster membran proteini olsun ister matris proteini olsun tüm peroksizomal proteinler peroksizom dışında kodlanır ve sentezlenirler. Proteinler peroksizom içine seçici olarak transport edilirler. Zellweger spektrumu vakaları incelendiğinde en ağır klinik tablosu olan hastaların matris proteinlerinin peroksizom içine transfer edilmesi noktasında genetik mutasyonları olanlar olduğu tespit edilmiştir.[6]
Peroksizomal proteinlerin peroksizom membranı veya matrisinde konumlanacağını belirleyen peroksizom hedef sinyali (Peroxisome Targeting Signal-PTS) isimli reseptörler de PEX genleri tarafından kodlanırlar. Tanımlanmış üç adet peroksizom hedef sinyali reseptörü vardır. Matris proteinleri üzerindeki reseptörler PTS1 ve PTS2 olarak isimlendirilirken membran proteinlerinin reseptörleri mPTS olarak anılırlar. Her peroksizomal protein üzerinde tek hedef sinyali taşır ancak birden fazla sinyal olan bazı yapılara da rastlanmıştır. Şu anki bilgilerimiz ışığında fazlalık olan hedef sinyalinin fonksiyonu konusunda fikrimiz yoktur. [7]
PEX5 peroksizom hedef sinyali 1 reseptörünü, PEX7 ise peroksizom hedef sinyali 2 kodlar. PEX 13 ve PEX14 peroksizom hedef sinyali reseptörlerinin ilgili peroksizom proteinlerine kenetlenmesinde kilit konumdadır. PEX2, PEX10, PEX12 matris proteinlerine dair translokasyon faaliyetlerinin bir parçası gibi gözükmektedirler.[6]
Peroksizom hedef sinyali reseptörleri peroksinlerin peroksizom içine girişinden sonra peroksizom içindeki son konumuna (membran veya matris) kadar eşlik eder akabinde ATP bağımlı eksport mekanizmaları sayesinde sitozole geri dönüp tekrar yeni peroksizomal proteinlerin transferinde görev alabilirler. Zellweger spektrum hastalarının %75 kadarında PEX1 ve PEX6 mutasyonlarına rastlanmıştır. PEX1 ve PEX6 genlerinin peroksizom hedef sinyali reseptörlerinin sitozole tekrar alınma mekanizmasında rolü olduğu düşünülmektedir. Ancak gen ailesinin son tanımlanan üyesi olan PEX26 üzerindeki çalışmalar PEX1 ve PEX6 genlerinin sürecin tamamına yayılan daha geniş rolleri olabileceğini düşündürmüştür.[6]
Zellweger spektrum hastalarında klinik seyrin şiddetine göre hangi tip fenotipte hangi genlerdeki mutasyonların mutlak sebep olduğuna dair çalışmalar sürmektedir. Şu anki bilgilerimiz ışığında mutasyonlar ile klinik tablo arasındaki korelasyon örnekleri giderek artmaktadır.
Proteinlerin organel içine transferinde total bir problemin olduğu peroksizom biyogenez bozukluklarında çok geniş bir işlevsizlikten söz ederken bazen peroksizom içindeki belirli proteinlerin olmaması sebebi ile işlevsiz kalan bir veya birkaç tane enzim söz konusu olabilir hastalığın klinik seyrine etki eden.
Peroksizomların Enzimatik Yapısı ve Yağ Asitlerinin Oksidasyonu
Şekil 2 : Çok uzun zincirli yağ asitlerinin peroksizomal β-oksidasyonunda peroksizomal enzimlerin katkıları. VLCFA: Çok Uzun Zincirli Yağ Asidi , Acyl-CoA-Synthetase: Açil Koenzim-A Sentetaz Acyl-CoA-Oxidase: Açil Koenzim-A Oksidaz , Enoyl CoA-Hydratase: Enoil Koenzim-A Hidrataz 3-Hydroxyacyl-CoA- Dehydrogenase: 3 Hidroksiaçil-Koenzim-A Dehidrojenaz 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase: 3-Ketoaçil Koenzim-A Tiyolaz D-Amino acid-Oxidase: D-Amino asit Oksidaz , Catalase: Katalaz Urate –Okidase : Ürat Oksidaz ALDP & PMP 70 : Peroksizomal membran proteinleri, MITO : Mitokondri , Cholesterol: Kolesterol, Bile Acids: Safra Asitleri
Yukarıda daha önce de sözünü ettiğimiz gibi peroksizomlar hem anabolik hem de katabolik reaksiyonların gerçekleştiği önemli organellerdir. Ortalama ömürleri günlerle sınırlı olan peroksizomlar yaklaşık olarak 50 farklı enzim içerirler.[9] En önemli katabolik reaksiyonlarından biri olan yağ asitlerinin β-oksidasyonu için mitokondrideki β-oksidasyon enzimlerinden çok farklı enzimler gerekir: Açil Koenzim-A Sentetaz, Açil Koenzim-A Oksidaz, Enoil Koenzim-A Hidrataz, 3 Hidroksiaçil-Koenzim-A Dehidrojenaz ve 3-Ketoaçil Koenzim-A Tiyolaz. Tüm bu enzimler PTS1 ile peroksizom zarından kabul edilirken sadece 3-Ketoaçil Koenzim-A Tiyolaz PTS2 ile transfer edilir. Dolayısıyla mutasyonun hangi proteinlerin üretilmesinde bozukluk yaratıyor olması çok uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizmasındaki bozulmanın da derecesini etkileyeceğinden hastalığın klinik sunumu ile ilişkilidir. Örneğin Zellweger spektrumunun en ağır seyirli vakaları olan Zellweger spektrumunda peroksizomların biyogenezi neredeyse tamamen bozuktur ve hastaları bir yaşları dolmadan kayıp ederiz. Sadece tek enzimin sentezlenmesinin bozuk olduğu hastalar ise ömürlerini daha uzun yıllar sürdürebilirler.[10]
Sonuç Olarak
Lorenzo Michael Murphy Odone 1984 yılında 6 yaşında iken ALD teşhisi alan ve sadece birkaç yıl ömür biçilen bir çocuktur. Babası Augusto Daniel Odone ve annesi Michaela Teresa Murphy Odone ise bu hastalıkla ilgili önemli uzmanları bir araya getirip sempozyum düzenleyecek kadar inatçı birer hasta yakınıdır. Lorenzo yağı %80 oleik asit (C18) ve %20 erusik asitten(C22) oluşan bir karışımdır.[11] Kullanımı tek bir enzimin doymuş yağ asitlerinin uzamasından sorumlu olduğu ve erusik asidin diğer yağ asitleriyle yarışarak çok uzun zincirli yağ asidi sentezini azaltması ilkesine dayalıdır. Tedavi ediciliği çok tartışılmış ve tartışılan bir bilim konusu olsa da[12] sanırım konuyu aşağıdaki şu film gibi(!) cümleyle noktalamak istiyorum:
Lorenzo’nun yağı, bir hasta yakınının keşfettiği ilaçtır…
Referanslar
1. https://tr.wikipedia.org/wiki/Lorenzo%27nun_Ya%C4%9F%C4%B1_(film) adresinden 19 Haziran 2020 tarihinde erişilen film sinopsisi
2. Femke C. C. Klouwer, Kevin Berendse, Sacha Ferdinandusse, Ronald J. A. Wanders, Marc Engelen and Bwee Tien Poll-The . (2015). Zellweger spectrum disorders: clinical overview and management approach. Orphanet Journal of Rare Diseases 10:151 . DOI: 10.1186/s13023-015-0368-9
3. Coşkun A (2011). Peroksizomlar. Bilim Teknik Dergisi. (6), 84 – 87.4.
4. Kathleen M. Botham, PhD, DSc & Peter A. Mayes, PhD, DSc. (2009). Oxidation of Fatty Acids: Ketogenesis. Harper’s Illustrated Biochemistry (28. Baskı) (s. 184 – 191)
5. Nancy E. Braverman , Gerald V. Raymond , William B. Rizzo c, Ann B. Moser , Mark E.Wilkinson , Edwin M. Stone , Steven J. Steinberg , Michael F.Wangler , Eric T. Rush , Joseph G. Hacia , Mousumi Bose. (2016). Peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger spectrum: An overview of current diagnosis, clinical manifestations, and treatment guidelines. Molecular Genetics and Metabolism 117 (2016) 313–321
6. Steinberg SJ, Raymond GV, Braverman NE. (2003, revizyon 2017). Zellweger Spectrum Disorder. Gene Reviews. 1 – 22.
7. Changle Ma and Suresh Subramani. (2009). Peroxisome Matrix and Membrane Protein Biogenesis. IUBMB Life. 61(7): 713–722. doi:10.1002/iub.196.
8. Şekil 2: http://www.treatable-id.org/page2/XLinkedAdrenoleukodystrophy.html adresinden 20 Haziran 2020 tarihinde erişilmiştir.
9. Lodish H. et al. Moleküler Hücre Biyolojisi 6. Baskı Çeviri Ed.: Geçkil H, Özmen M, Yeşilada Ö.Palme Yayıncılık, Ankara 2011.
10. Markus Islinger, Alfred Voelkl, H. Dariush Fahimi, Michael Schrader. (2018). The peroxisome: an update on mysteries 2.0. Histochemistry and Cell Biology. https://doi.org/10.1007/s00418-018-1722-5
11. Patrick Aubourg, Catherine Adamsbaum, Marie-Claude Lavallard-Rousseau, Francis Rocchiccioli, Nathalie Cartier, Isabelle Jambaque, Christine Jakobezak, Anne Lemaitre, Francois Boureau, Claude Wolf, and Pierre-Francois Bougneres. (1993) . A Two-Year Trial of Oleic and Erucic Acids (“Lorenzo's Oil”) as Treatment for Adrenomyeloneuropathy N Engl J Med 329:745-752 DOI: 10.1056/NEJM199309093291101
12. William B. Rizzo, M.D.. (1993). Lorenzo's Oil -- Hope and Disappointment. N Engl J Med. 329:801-802 DOI: 10.1056/NEJM199309093291110
13. Şekil 4: Lorenzo’nun Yağı film afişi https://www.imdb.com/title/tt0104756/ adresinden 19 Haziran 2020 tarihinde erişildi.