Meme Kanseri
Gene-Us Biotechnology
2018 yılında dünya üzerinde 20 farklı bölgede 18,1 milyon yeni kanser vakaları üzerinde yapılan araştırmada kadınlarda meme kanseri vakası %11,6 oranında (2.099.600 kişi) olduğu belirlenmiştir. Kadınlar arasında en çok ölüme neden olan kanser çeşidinin %15 oranında meme kanseri olduğu gözlemlenmiştir.[1] Türkiye de orta yükseklikte meme kanseri hastalarına sahip olan ülkelerden biridir.[2] Peki meme kanserinin genetik temeli var mı?
Meme Kanserinde Gen Kaynaklı Risk Faktörleri
BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen mutasyonlar %5 ile %10 arasında meme kanserine neden olabilirler. Ve genetik olarak aktarılan en yaygın meme kanseri genleridir. [3] Bu genlere sahip olan bireylerde yaşam boyunca meme kanseri görülme olasılığı %69-72 olduğu görülmüştür.[4] Bu genlerin dışında başka bazı genlerin de meme kanserine neden olabileceği gözlemlenmiştir: ATM (ataxia telangiectasia mutated) geni, TP53 geni, CHECK2 geni, PTEN geni, CDH1 geni, STK11 geni, PALB2 geni gibi genlerdeki mutasyonlar sonucu da meme kanseri görülme riskleri vardır.
Meme Kanserinin Genetik Olmayan Risk Faktörleri
Aile hikayesi: Kadınlarda meme kanseri görülme ihtimalleri farklılık gösterir. Birinci derece aile yakınında (anne, kız kardeş veya kız çocuk) meme kanseri görünenler, görünmeyenlere göre iki kat daha riskli durumdadır. Birinci derece akrabalıkta görülme miktarı artıkça risk de artar.[6] Irk ve etnik köken: Örneğin Afrika-Amerika kökenli kadınlarda meme kanseri görülme olasılığı Asya, Hispanik ve beyaz ırk kökenli kadınlara göre daha yüksektir. Ancak biyolojik farklılıklar hala araştırılmaktadır.[7] Bazı iyi huylu meme durumları: Yaş, menapoz, ilaç kullanımı ve hamilelik durumu dışında mamogramda görülen meme sertlikleri risk oluşturabilirler. Bazı yayılımı olmayan lezyonlar meme kanseri riskini tetikleyebilir. Bu yayılımı olmayan lezyonlar: fibroz ya da basit kistler, hafif hiperplazi, adenozis, filloides tümör, tek papilloma, kanal ektazi, periduktal fibroz, skuamöz ve apokrin metaplazi, epitel ilişkili kalsifikasyon, diğer tümörler (lipom, hamartom, hemanjiyom, nörofibroma, adenomyoepithelioma) ve meme iltihabı.[5] Bazı yayılımı olan meme lezyonları: Bazı yayılımı olan meme lezyonlarının meme kanseri riskini az bir miktarda artırdığı görülmüştür. Baz yayılımı olan meme lezyonu örnekleri: duktal hiperplazi, fibroadenom, sklerozan adenozis, papillomatozis ya da radyal yara izi. Ancak meme dokusunun kanalları ve lobüllerinde görülen atipiler meme kanseri riskini 4-5 kat artırır, bunlara örnekler: atipik duktal hiperplazi (ADH) ve atipik lobüler hiperplazi (ALH). Lobüler karsinoma in situ (LCIS) veya lobüler neoplazi: LCIS hücreleri süt üretim bezlerinin lobüllerinde görüllen kanser benzeri hücrelerdir. Genellikle yayılımcı olmakla birlikte son zamanlarda LCIS iyi huylu olarak kabul görmektedir ve meme kanseri oluşmasında bir risktir.[8] Göğüs radyasyon terapisi: Genç yaşlarda, özellikle meme gelişimi yaşlarında, görülen radyasyon terapisi almış kişilerde meme kanseri görülme riski artmaktadır. Dietilstilbestrol kullanımı: 1940’lardan 1970’lere kadar hamile kadınlara dietilstilbestrol (DES) östrojen benzeri ilaç kullanılmıştır. Bu ilaçları kullanan kadınlarda ve kızlarında meme kanseri görülme riski az bir miktar da olsa artığı gözlemlenmiştir.[9] Yaşam Tarzı ve Bireysel Davranışlar: Meme kanseri vakalarının %85’i ailesinde meme kanseri daha önce görülmeyen kadınlardan oluşur. Yaşam tarzına bağlı olarak yaş aldığı yıllar boyunca meydana gelen mutasyonlardan kaynaklı meme kanseri oluşumu gözlenir. Doğum kontrol hapları, gebelik önleyiciler ve menopoz ilaçları: Doğum kontrol hapları ile çeşitli hormonal gebelik önleyiciler kullanan kadınların mutlaka kullanmaya başlamadan önce doktorları ile meme kanseri riskini görüşmeleri gerekmektedir. Aynı şekilde menopozu hafifletmek için alınan östrojen hormonu içeren ilaçların meme kanseri için risk oluşturduğu bilinmektedir. Hayat boyunca hamile kalmama ya da 30 yaşından sonra hamile kalma durumlarında da meme kanseri risk faktörü oluştuğu belirlenmiştir. Özellikle 1.5-2 yıl boyunca emzirme sürecini yaşamış kadınlarda meme kanseri riskinin azaldığı görülmüştür. Menopoza çok erken yaşta giren veya 55 yaşından sonra giren kadınlarda da meme kanseri görülme riski artmaktadır.[5]
Meme Kanseri Sınıflandırılması ve Aşamaları
Meme kanseri in situ ve invazif türler olmak üzere iki ana grupta incelenir. Şekil 1’de alt türleri de gösterilmektedir.
Yayılımı olmayan (in situ) meme kanseri; Duktal karsinoma in situ (DCIS): Yayılmacı olmayan ya da yayılmacı meme kanserinin başlangıcı olan çok yaygın bir meme kanseri türüdür. DCIS tek başına yayılmacı olmasa da in situ karsinomalar genel olarak yayılma eğilimi gösterir. Bu yüzden DCIS meme kanseri erken teşhisi olarak önemlidir. Alt türleri; tübüler meme karsinomu, medüller meme karsinomu, müsinöz meme karsinomu, papiller meme karsinomu, cribriform meme karsinomu. Lobüler karsinoma in situ (LCIS): Düşük histolojik varyasyona sahiptir. Duktal karsinomaya göre daha az yaygındır.[10]
İstilacı ya da infiltratif meme kanseri; İstilacı meme kanseri türleri, kanser hücrelerinin normal meme lobüllerinin ve kanallarının dışına çıkıp meme stromal hücrelerine yayılmasıdır. İnfiltre Duktal Karsinoma (IDC): Genellikle hastaların %80’inde görülen yaygın bir meme kanseri çeşididir.Çekirdek pleomorfizm, glandüler/tübül formasyon ve mitotik indekslerine göre iyi-orta-zayıf düzeylerde farklılaşmış olarak ayrılırlar.[11] İnvazif lobüler karsinoma (ILC): Genellikle hastaların %15’inde (IDC’den sonra en çok) görülen bir istilacı meme kanseri çeşididir. Her yaşta görülebilmekle birlikte yaşı geçkin kadınlarda görülme sıklığı daha fazladır.
Metastatik Meme Kanseri; Metastaz yapan kanser hücreleri bulundukları doku ve organların dışında başka organlara ve dokulara yayılırlar. Metastatik meme kanseri geç aşama meme kanseridir ve vücudun çeşitli yerlerine yayılmıştır. Meme kanserinin metastatik forma gelmesi kişiden kişiye ve tümörün durumuna göre değişkenlik gösterebilir ancak ne yazık ki meme kanseri teşhisi konulan hastaların %30’unda metastaz başlamış oluyor.
Meme Kanserinin Moleküler Türleri
Meme kanseri moleküler alt türleri yanıt verdikleri hedef moleküllere göre Şekil 2’deki gibi ayrılmışlardır: bazal-benzeri, HER2-güçlendirilmiş, normal meme benzeri, luminal alt tür A, luminal alt tür B ve claudin-low.
Luminal A: Luminal A tipi meme kanseri östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR) pozitif, insan epidermal büyüme faktör 2 (HER2)’si negatif olan bir alt türdür. Meme kanseri hastalarının %40’ı Luminal A türüdür. Büyüme hızı yavaştır, prognozu iyidir ve genellikle hormon tedavisi uygulanır.
Luminal B: ER ve/veya PR pozitif, HER2 pozitif veya negatif ve proliferasyonu yüksek olan bir meme kanseri alt türüdür. Hastaların yaklaşık %20’si bu alt türe sahip meme kanseridir ve Luminal A’ya göre büyüme hızı hızlıdır, prognozu biraz daha kötüdür.
HER2-güçlendirilmiş: ER ve PR ekpresyonu yok, HER2 ekspresyonu ve proliferasyon gen kümeleri yüksek olan, lüminal ve bazal kümelerin ekspresyonu düşük olan bir meme kanseri alt türüdür. Bu alt türdeki hastalar meme kanseri hastalarının %10-15 civarını oluşturur ve luminal meme kanseri türlerine göre daha çabuk hastalık ilerler, prognozu daha kötüdür. Ancak HER2 proteinini etkileyen ilaçlarla tedavi edilmeleri mümkündür.
Triple negatif/bazal benzeri: ER, PR ve HER2 negatif olan bir meme kanseri alt türüdür. Meme kanseri hastalarının %20’si bu alt türe ait meme kanseri vakasıdır ve BRCA1/BRCA2 genlerine sahip kadınlarda genellikle görülür. Diğer türler gibi hormon tedavileri dışında kemoterapi tedavisi görürler. Histolojik olarak duktal karsinoma veya medüller karsinoma türlerinden oluşur.
Normal meme benzeri: Luminal A’ya benzer şekilde ER ve/veya PR pozitif, HER2 negatif bir meme kanseri alt türüdür ancak luminal A’ya göre prognosisi daha kötüdür.
Claudin-Low: Bu alt tür sıkı bağları ve epitel hücre-hücre adezyonu- bunlar claudin 3,4,7 ve E-cadherin genlerinin düşük ekspresyonundan kaynaklanır. Meme kanserleri içinde %12-14 arasında görülme sıklığına sahiptir.[11, 5, 12]
Büyüme faktörü reseptörlerinin (GFR'ler) ekspresyonu, hücre proliferasyonuna ve hayatta kalmasına katkıda bulunan önemli bir düzenleyici unsurdur. Düzenli olarak, GFR'ler aşağı akış komutlarını iletmek için ligand bağlanmasını gerektirir. Ligandlar, büyüme faktörleri, sitokinler veya hormonlar şeklinde mevcut olabilir. Bu büyüme faktörlerinden birisi de HER2. HER2, ERBB2 geni tarafından kodlanan reseptör tirozin kinaz ailesinin üyelerinden biridir. Transmembran reseptörü, çeşitli hücresel işlevlerde önemli roller oynar. Bu rollerden bazıları hücre gelişimi ve farklılaşmasıdır.
HER2 pozitif meme kanseri, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) adı verilen bir protein için pozitif test yapan bir meme kanseridir. Bu protein, kanser hücrelerinin büyümesini destekler. Her 5 meme kanserinden yaklaşık 1'inde, kanser hücreleri HER2 proteinini oluşturan genin fazladan kopyalarına sahiptir. HER2 geni, reseptör tirozin kinaz HER2'yi kodlar ve genellikle göğüs kanserinde aşırı eksprese veya amplifiye edilir. HER2'nin yukarı regülasyonu, tümör ilerlemesine katkıda bulunur. Tümör büyümesinin birçok yönü, HER2 sinyallemesinin aktivasyonu yoluyla olumlu bir şekilde etkilenir. Gerçekte HER2, primer tümörün ve tam dönüşümün tamamlanmasının ardından metastazlara neden olan uzak lezyonların çoğalmasının ve hayatta kalmasının artmasında rol oynar.
Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR; ErbB-1; insanlarda HER1), hücre dışı protein ligandlarının epidermal büyüme faktörü ailesinin (EGF ailesi) üyeleri için bir reseptör olan bir transmembran proteindir. [13] (EGFR'ler veya HER'ler) 1-4, tirozin kinaz reseptörlerinin bir ailesini oluşturur normal dokularda ve birçok kanser türünde ifade edilir. İnsan epidermal reseptör faktör reseptörü-2 (HER2 / NEU, c-ERBB2), EGFR'lerin bir üyesidir. Öte yandan HER2, diğerleri gibi bir hücre dışı ligand bağlama alanı, bir transmembran alanı ve bir hücre içi alandan oluşan bir reseptör tirozin kinazdır. Aktif form, HER2'yi diğer moleküllerle dimerler oluşturmak için tercih edilen bileşen yapar ve ayrıca HER2'ye çeşitli yollarla birçok hücresel işlevi etkileme yeteneği verir.[14,15]
HER2, çeşitli insan meme kanseri hücre hatlarında amplifiye edilir. HER2 amplifikasyonu, metastaz ve azalmış hayatta kalma ile ilişkilidir. HER2 sinyal amplifikasyonu, tümör hücresi proliferasyonu ve kanser ilerlemesi ile bağlantılı olan HER2 proteini aşırı ekspresyonuna neden olur. Hedefe yönelik terapiler, uygun şekilde seçilmiş hastalarda en etkili tedaviyi sağlayarak, kanser gelişimi ve ilerlemesi için önemli olan sinyal yollarındaki spesifik molekülleri bağlamak için geliştirilmiştir. [16] Yeni keşfedilen yeni aracı faktör MED1, HER2'ye bağlı tümörijenez üzerinde önemli etkiye sahiptir. HER2'nin prekanseröz etkisinin, iltihaplanma ve meme kanserinde ise kanser kök benzeri hücrelerin (CSC'ler) genişlemesiyle bağlantılı olduğu da keşfedilmiştir.[17]
HER2'nin 30 gen gövdesinde yer alan yeni tanımlanmış bir güçlendiricinin, bilinen HER2 regülatörü TFAP2C'nin hedef lokusu olduğu bilinmekle birlikte öte yandan DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi diğer epigenetik mekanizmaların da bu durumu etkilediği görülmektedir. HER2, özellikle göğüs tümörü modellerinde yaygın olarak kullanılmasının nedeni güçlü transformasyon indükleme yeteneği olmasıdır. Son deneysel ve klinik kanıtlar, tam olarak dönüştürülmemiş hücrelerin yayılmasının tümör ilerlemesinin çok erken bir aşamasında meydana geldiği görüşünü desteklemektedir. Bu inceleme HER2'nin tanımlanması ve karakterizasyonu, metastaz modelinin gelişimi ve daha yeni kanser kök hücre modeli ile ilgilidir. Özellikle, dönüştürülmemiş HER2 eksprese eden hücrenin kök/progenitör hücrenin özelliklerini gösterdiği, metastaz yaptığı ve daha sonra ikincil bölgede nihai dönüşümünü tamamladığı, HER2 + göğüs kanseri ilerlemesinin ortaya çıkan bir mekanizmasına ilişkin çalışmalar hala yapılmaktadır.
HER2'yi eksprese eden meme kanseri hücrelerinin metastaza ilerleme olasılığı daha yüksektir. Progesteron ve progesteron ile indüklenen parakrin sinyalleri muhtemelen erken dönemde göçü indükleyebilir, erken primer tümör hücrelerinde göçü indükleyebilir ve bu şekilde meme kök hücrelerini aktive edebilir. Bu nedenle HER2 testi, potansiyel olarak dirençli ve pahalı tedavi için uygun hastaları seçmek için kullanılır ayrıca tedavinin artan özgüllüğünün peşinde, HER2 moleküler analizi, teşhis amaçlı meme kanseri hasta çalışmasının ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir.[18]
Meme kanserinde kanonik Wnt/b-catenin sinyali
Wnt proteinleri, embriyonik indüksiyon, hücre polaritesinin oluşturulması ve hücre kaderi spesifikasyonu dahil olmak üzere çeşitli gelişim süreçlerinde ve ayrıca yetişkin doku homeostazının sürdürülmesinde önemli rollere sahip oldukça glikosile edilmiş, salgılanmış bir protein ailesidir. [19, 20] Wnt sinyalizasyonu, hücre kaderi, farklılaşma, proliferasyon ve kök hücre pluripotensi gibi çeşitli hücresel süreçleri düzenler. Aberrant Wnt sinyali, birçok kanserin ayırt edici özelliğidir. Üçlü negatif meme kanseri (TNBC) olarak bilinen agresif bir meme kanseri alt tipi, kanonik ve kanonik olmayan Wnt sinyalinde düzensizlik gösterir. Kötü prognoza sahip agresif bir meme kanseri alt tipi olan üçlü negatif meme kanseri (TNBC), östrojen reseptörlerini (ER'ler) veya progesteron reseptörlerini (PR'ler) eksprese etmeyen veya insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2’nin (HER2) aşırı ekspresyonunu göstermeyen tümörler ile karakterize edilmiştir.[21, 22]
Kanonik Wnt sinyali, meme bezi gelişimi ve meme tümör oluşumu gibi birçok biyolojik ve patolojik süreçte önemli rol oynar. Wnt ligandları, kıvrık membran reseptörleri ve LRP'ler ile bağlanarak b-katenin'in b-TrCP tarafından her yerde bulunmasını zayıflatır. B-katenin birikimi, çekirdek translokasyonuna ve aşağı akış transkripsiyonel aktivasyonuna izin verir. DKK'lar ve SFRP'ler gibi Wnt sinyallemesinin inhibitörleri, b-katenin degradasyonuna katkıda bulunarak tümör baskılayıcılar olarak işlev görür, böylece onkojenleri hedefleyen b-katenin transkripsiyonunu engeller.
Wnt sinyali, Wnt'ye duyarlı kök hücre popülasyonları içeren yetişkin meme bezleriyle embriyogenez, doğum sonrası gelişim ve gebelik sırasında normal meme kök hücre fonksiyonu ve meme bezi gelişimi için gerekli olduğu bilinmektedir.[23, 24] Çalışmalar, göğüs kanseri kök hücrelerinde (BCSC'ler) anormal Wnt sinyalinin göğüs tümörijenezinde anahtar bir olay olduğunu göstermiştir. [25] Wnt /-katenin sinyallemesi, TNBC hücrelerinde ve CSC'lerde yer değiştirme, köklük, proliferasyon ve kemo direnç gibi anahtar tümörle ilişkili özellikleri düzenleyerek TNBC tümörijenezine bağlandığı saptanmıştır. Ayrıca ALDH + göğüs CSC'lerinin sayısı ve Wnt1'in devreden çıkarılması, göğüs CSC'lerinin in vitro tümör oluşturma etkinliğini azalttığı da bilinmektedir.[26]
Meme kanserinde, Wnt sinyali bir otokrin mekanizma yoluyla kurucu bir şekilde etkinleştirilirildiği düşünülmektedir. Wnt sinyalindeki mutasyonlar meme kanserinde yaygın olmasa da klinik meme kanseri vakalarının yaklaşık %50'sinin yüksek seviyelerde stabilize b-katenin sergilediği gösterilmiştir.[27, 28]
Wnt sinyalli Dvl'nin pozitif düzenleyicisi, meme kanserlerinin %50'sinde güçlendirilmiştir.[29] Tersine, salgılanan bir Wnt inhibitörü olan Frizzled ile ilişkili protein 1'in (FRP1) kötü huylu meme kanserlerinin %78'inde kaybolduğu ve kötü prognozla ilişkilendirilmiştir.[30, 31] Wnt inhibitörü Dickkopf 1'in (DKK1) aşağı regülasyonu, meme kanserinde metastatik süreçte Wnt regülasyonunun önemini göstermektedir. Wnt/b-katenin yolu, bazal benzeri meme tümörlerinde dikkate değer şekilde aktive olmuştur ve nükleer lokalizasyonu daha kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir.[32, 33] Öte yandan aktive edilmiş b-katenin sadece üçlü negatif meme kanserini teşvik etmekle kalmaz, aynı zamanda in vivo verilerle gösterilen HER2'ye bağlı meme tümörlerinde de bir role sahiptir. [34] Wnt ligandlarının çoğu meme tümörlerinin ilerlemesini destekleyebildiği için Tümörlerdeki DNA metilasyonu ve miRNA'lar gibi mekanizmalar tarafından susturulmuş birçok Wnt inhibitörü, tümör büyümesini etkili bir şekilde zayıflatmıştır.[35, 36]
Wnt yolu aktivasyonunun, fare meme bezindeki ve insan meme kanseri hücre dizilerindeki progenitör hücrelerin radyasyon direncini arttırdığı gösterilmiştir.[37, 38] Wnt sinyalleşmesinin, potansiyel olarak kök ve progenitör hücre kümelerini düzenleyerek mevcut kanser karşıtı ilaçlara dirençte yer aldığını göstermektedir.
Yapılan çalışmalar gösteriyor ki, meme kanserinin başlamasının ve sürdürülmesinin, kök hücreler veya kök hücre benzeri özellikler sergileyen hücreler gibi tümör içindeki küçük bir hücre kümesi tarafından düzenlenebilir. [39] Ayrıca insan meme epitel hücrelerinde Wnt1'in ekspresyonu, kök hücrenin kendini yenilemesini, apoptoza karşı direnci ve yaşlanmaya karşı başarısızlığı artırdığı da gözlemlenmiştir.[40]
Tek bir APC alelinin koşullu olarak silinmesi Meme kök/progenitör hücre kümesi veya emziren farelerin lümen hücreleri, meme tümörlerinin yalnızca APC'nin meme progenitör hücrelerinde silindiğinde geliştiğini, ancak lümen hücrelerinde bulunmadığını ortaya çıkardı, bu da Wnt kaynaklı tümör oluşumunun kök/progenitör popülasyonunu hedeflediğini düşündürmektedir.[41] Son olarak, WNT1 inhibisyonunun fenotipi CD44+CD24-ALDH1-'e değiştirdiği ve tümör oluşumunu ve hücresel göçü azalttığı gösterilmiştir. [26] Ayrıca, protein kinaz D1'in (PRKD1) inhibitör aktivitesi yoluyla GSK3/b katenin sinyallemesinin baskılanması, meme kanseri hücrelerinin köklük özelliklerini azaltmak için yeterliydi.[2] Bu nedenle, Wnt sinyali meme kök hücre özelliklerinin korunmasında önemli bir rol oynayabilir.
Sinyal iletim yolları arasındaki karşılıklı etkileşim veya karşılıklı iletişim, göğüs kanseri sinyalleme kademelerinin karmaşıklığını oluşturur, bu da hastalığı tedavi etme sürecini karmaşıklaştırır. Birbirine bağlı sinyal yolakları, göğüs kanseri hücrelerinin çoğalmasına ve çeşitli yukarı-düzenlenmiş ve aşağı-düzenlenmiş proteinlerle heterojen bir koşul altında hayatta kalmasına neden olabilir. Proto-onkojenler ve tümör baskılayıcı genler, büyüme, bölünme ve hayatta kalma gibi normal hücre fonksiyonlarının sürdürülmesinde rol oynar. Bununla birlikte, bu genlerin silme, ekleme veya ikame şeklindeki mutasyonları, fonksiyonların kazanılması veya kaybıyla sonuçlanır, tümörijenezi başlatarak sinyal yollarını yapısal olarak aktive edebilir.[43, 44]
Meme kanserinde diğer sinyal yolları
Normal meme kök hücreleri ve meme gelişimi, çeşitli hormonlar ve sinyal yolakları tarafından kontrol edilir.[45] Birçok sinyal yolağı bulunmaktadır, bu yolaklar normal meme gelişiminin düzenlenmesinde olduğu kadar, düzensiz olmaları halinde göğüs kanseri gelişiminde de önemli roller oynar. Bu sinyal yolaklarına CDK'lar (Sikline bağımlı kinaz), Notch, SHH, PI3K / Akt / mTOR ve diğerleri dahildir.
Sikline bağımlı kinazlar (CDK'ler): Hücre döngüsü ilerlemesi, siklinler, CDK'lar ve CDK inhibitörleri (CDKI'ler) tarafından düzenlenir.[46] Tüm kanser çeşitlerinde, hayatta kalmalarını sağlamak için hücre döngüsünü aktive eder. Siklin D1 amplifikasyonu meme kanserlerinin yaklaşık %60'ında görülür. Ayrıca östrojen, mitojenik etkilerini uygulamak için siklin D1'i kullanır.
Notch sinyallemesi: Notch sinyali, göğüs kanseri patogenezinde rol oynar ve bu nedenle yeni bir terapötik hedefi temsil edebilir. Notch sinyali, tek transmembran proteinleri olan Delta benzeri (Dll) 1, 3, 4 ve Jagged (JAG) 1, 2 olmak üzere beş Notch ligandından oluşur.[48] Aynı temel sinyal yolu üzerinden hareket eden ve bir hücre üzerindeki Notch ligandının başka bir komşu hücre üzerindeki bir Notch reseptörünün hücre dışı alanına bağlanmasıyla aktive olan dört Notch reseptörü vardır. Notch ligandeceptor kompleksi daha sonra, Notch hücre dışı alanını ve Notch hücre içi alanını (NICD) veren birkaç önemli proteolitik bölünmeye uğrar. NICD, bir transkripsiyonel faktör olarak hareket eder ve aşağı akış hedef genleri düzenler.[48] Birincil meme kanseri ve meme kanseri hücre kökenli tümör kürelerinde, Notch 3 ve Jag1, kanser kök hücre yenilenmesinin ve hipoksinin hayatta kalmasının anahtar düzenleyicileri olarak ortaya çıkmıştır.[48]
Ayrıca, Notch sinyali, meme kanserlerinin yaklaşık %20'sinde aktif olan ve daha agresif bir hastalıkla ilişkilendirilen HER2 sinyal yolu ile de etkileşime girer.
Sonic Hedgehog (SHH) sinyali: SHH sinyali, embriyonik doku örüntüsü sırasında hücre büyümesini ve farklılaşmasını organize etmede kritik bir rol oynar, ve fare meme bezi gelişiminde önemlidir.[49, 50] SHH aktivasyonunun meme kanserinin nüksetmesine katkıda bulunabileceğini ve meme kanserinde SHH, PTCH-1, GLI-1 ve SMOH'nin daha yüksek ekspresyonunun meme kanseri invazivliği ile ilişkili olduğu gösterildiğinden, postoperatif relapsın bir prediktörü olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.
Göğüs tümör kinazı (BRK): BRK, göğüs tümörlerinde tanımlanan reseptör olmayan bir tirozin kinazdır ve meme kanseri vakalarının %60'ından fazlasında aşırı eksprese edilir, ancak normal meme bezlerinde veya iyi huylu lezyonlarda yoktur.[51, 52] BRK, meme kanseri hücrelerinde hücre proliferasyonunu ve göçünü teşvik etmede önemli bir rol oynayabilir.
PI3K/AKT/mTOR yolu: Aşağıdaki bölümde tartışıldığı gibi, PI3K'nın onkojenik mutasyonu, insan meme kanserinde, luminal veya bazal meme progenitör hücrelerinin farklılaşmasına yol açabilen ve çoklu soy potansiyeline ulaşmalarına izin verebilen yaygın bir mutasyondur.[53]
Referanslar
1. Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, Rebecca L. Siegel, Lindsey A. Torre, Ahmedin Jemal, (12 Eylül 2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, doi.org/10.3322/caac.21492
2. Vahit Özmen, Tolga Özmen, Volkan Doğru, (2019). Breast Cancer in Turkey; An Analysis of 20.000 Patients with Breast Cancer. Eur J Breast Health; 15(3): 141-146. DOI: 10.5152/ejbh.2019.4890
3. Yun Song, William T. Barry, Davinia S. Seah, Nadine M. Tung, Judy E. Garber, Nancy U. Lin, (03 Ekim 2019). Patterns of recurrence and metastasis in BRCA1/BRCA2‐associated breast cancers, doi.org/10.1002/cncr.32540
4. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips K, Mooij TM, Roos-Blom M, (Haziran 2020). Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, doi.org/10.1001/jama.2017
5. Yixiao Feng, Mia Spezia, Shifeng Huang, Chengfu Yuan, Zongyue Zeng, Linghuan Zhang, Xiaojuan Ji, Wei Liu, Bo Huang, Wenping Luo, Bo Liu, Yan Lei, Scott Du, Akhila Vuppalapati, Hue. H. Luu, Rex C. Haydon, Tong-Chuan He, Guosheng Ren, (2018). Breast cancer development and progression: Risk factors, cancer stem cells, signalling pathways, genomics and molecular pathogenesis, doi.org/10.1016/j.gendis.2018.05.001
6. Nicole M. Niehoff, Hazel B. Nichols, Shanshan Zhao, Alexandra J. White, Dale P. Sandler, (Ekim 2018). Adult Physical Activity and Breast Cancer Risk in Women with a Family History of Breast Cancer. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0674
7. Yuan Chun Ding, Linda Steele, Charles Warden, Sharon Wilczynski, Joanne Mortimer, Yuan Yuan and Susan L. Neuhausen, (2019) Molecular subtypes of triple-negative breast cancer in women of different race and ethnicity. doi.org/10.18632%2Foncotarget.26559
8. Vanessa Dania, Ying Liu, Jason D. Weber, Graham A. Colditz, Associations of race and ethnicity with risk of developing invasive breast cancer after lobular carcinoma in situ,2019, doi.org/10.1186/s13058-019-1219-8
9. Janneke Verloop , Flora E. van Leeuwen , Theo J. M. Helmerhorst , Hester H. van Boven , Matti A. Rookus, Cancer risk in DES daughters, DOI 10.1007/s10552-010-9526-5
10. Virginia L. Ernster, John Barclay, Increases in Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) of the Breast in Relation to Mammography: A Dilemma, doi.org/10.1093/jncimono/1997.22.151
11. Gautam K. Malhotra, Xiangshan Zhao, Hamid Band, Vimla Band, Histological, molecular and functional subtypes of breast cancers. DOI: 10.4161/cbt.10.10.13879
12. Kay Dias, Anna Dvorkin-Gheva, Robin M. Hallet, Ying Wu, John Hassell, Gregory R. Pond, Mark Levin, Tim Whelan, Anita L. Bane, Claudin-Low Breast Cancer; Clinical & Pathological Characteristics, doi.org/10.1371/journal.pone.0168669
13. Herbst RS, Review of epidermal growth factor receptor biology, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 59 (2 Suppl): 21–6. doi:10.1016/j.ijrobp.2003.11.041
14. Garrett TPJ, McKern NM, Lou M, et al. The crystal structure of a truncated ErbB2 ectodomain reveals an active conformation, poised to interact with other ErbB receptors, 2003,doi.org/10.1016/S1097-2765(03)00048-0
15. Graus-Porta D, Beerli RR, Daly JM, Hynes NE, ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling, 1997,doi.org/10.1093/emboj/16.7.1647
16. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL, Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene, 1987, DOI: 10.1126/science.3798106
17. Liu S, Lee JS, Jie C, et al. HER2 overexpression triggers an IL1alpha proinflammatory circuit to drive tumorigenesis and promote chemotherapy resistance, 2018, DOI: 10.1158/0008-5472
18. Nwabo Kamdje AH, Seke Etet PF, Vecchio L, Muller JM, Krampera M, Lukong KE, Signaling pathways in breast cancer: therapeutic targeting of the microenvironment, 2014,doi.org/10.1016/j.cellsig.2014.07.034
19. Logan CY, Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. 2004,doi.org/10.1146/annurev.cellbio.20.010403.113126
20. Luo J, Chen J, Deng ZL, et al. Wnt signaling and human diseases: what are the therapeutic implications?, 2007,doi.org/10.1038/labinvest.3700509
21. Ovcaricek T, Frkovic SG, Matos E, Mozina B, Borstnar S. Triple negative breast cancer-prognostic factors and survival, 2011, doi.org/10.2478/v10019-010-0054-4
22. Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer, 2010, DOI: 10.1056/NEJMra1001389
23. van Amerongen R, Bowman AN, Nusse R. Developmental stage and time dictate the fate of Wnt/β-catenin-responsive stem cells in the mammary gland, 2012, doi.org/10.1016/j.stem.2012.05.023
24. Zeng YA, Nusse R. Wnt proteins are self-renewal factors for mammary stem cells and promote their long-term expansion in culture, 2010, doi.org/10.1016/j.stem.2010.03.020
25. Howard B, Ashworth A. Signalling pathways implicated in early mammary gland morphogenesis and breast cancer, 2006, doi.org/10.1371/journal.pgen.0020112
26. Jang GB, Kim JY, Cho SD, Park KS, Jung JY, Lee HY et al. Blockade of Wnt/beta-catenin signaling suppresses breast cancer metastasis by inhibiting CSC-like phenotype, 2015,doi.org/10.1038/srep12465
27. Brennan KR, Brown AM. Wnt proteins in mammary development and cancer, 2004, doi.org/10.1023/B:JOMG.0000037157.94207.33
28. Bafico A, Liu G, Goldin L, Harris V, Aaronson SA. An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells, 2004, doi.org/10.1016/j.ccr.2004.09.032
29. Nagahata T, Shimada T, Harada A, et al. Amplification, upregulation and over-expression of DVL-1, the human counterpart of the Drosophila disheveled gene, in primary breast cancers, 2003, doi.org/10.1111/j.1349-7006.2003.tb01475.x
30. Ugolini F, Adelaide J, Charafe-Jauffret E, et al. Differential expression assay of chromosome arm 8p genes identifies Frizzled-related (FRP1/FRZB) and Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (FGFR1) as candidate breast cancer genes, 1999, doi.org/10.1038/sj.onc.1202739
31. Veeck J, Geisler C, Noetzel E, et al. Epigenetic inactivation of the secreted frizzled-related protein-5 (SFRP5) gene in human breast cancer is associated with unfavorable prognosis, 2008, doi.org/10.1093/carcin/bgn076
32. Khramtsov AI, Khramtsova GF, Tretiakova M, Huo D, Olopade OI, Goss KH, Wnt/beta-catenin pathway activation is enriched in basal-like breast cancers and predicts poor outcome, 2010,doi.org/10.2353/ajpath.2010.091125
33. Lin SY, Xia W, Wang JC, et al. Beta-catenin, a novel prognostic marker for breast cancer: its roles in cyclin D1 expression and cancer progression, 2000, doi.org/10.1073/pnas.060025397
34. Schade B, Lesurf R, Sanguin-Gendreau V, et al. Beta-catenin signaling is a critical event in ErbB2-mediated mammary tumor progression, 2013, DOI: 10.1158/0008-5472
35. Yin X, Xiang T, Li L, et al. DACT1, an antagonist to Wnt/betacatenin signaling, suppresses tumor cell growth and is frequently silenced in breast cancer, 2013, doi.org/10.1186/bcr3399
36. Xiang T, Li L, Yin X, et al. Epigenetic silencing of the WNT antagonist Dickkopf 3 disrupts normal Wnt/beta-catenin signalling and apoptosis regulation in breast cancer cells, 2013, doi.org/10.1111/jcmm.12099
37. Li M, Han Y, Zhou H, et al. Transmembrane protein 170B is a novel breast tumorigenesis suppressor gene that inhibits the Wnt/beta-catenin pathway, 2018, doi.org/10.1038/s41419-017-0128-y
38. Chen MS, Woodward WA, Behbod F, et al. Wnt/beta-catenin mediates radiation resistance of Sca1+ progenitors in an immortalized mammary gland cell line, 2007, doi.org/10.1242/jcs.03348
39. Kakarala M, Wicha MS. Implications of the cancer stem-cell hypothesis for breast cancer prevention and therapy, 2008, doi.org/10.1200%2FJCO.2008.16.3931
40. Ayyanan A, Civenni G, Ciarloni L, et al. Increased Wnt signaling triggers oncogenic conversion of human breast epithelial cells by a Notch-dependent mechanism, 2006, doi.org/10.1073/pnas.0600065103
41. Kuraguchi M, Ohene-Baah NY, Sonkin D, Bronson RT, Kucherlapati R, Genetic mechanisms in Apc-mediated mammary tumorigenesis, 2009, doi.org/10.1371/journal.pgen.1000367
42. Kim do Y, Park EY, Chang E, et al. A novel miR-34a target, protein kinase D1, stimulates cancer stemness and drug resistance through GSK3/beta-catenin signaling in breast cancer, 2016, doi.org/10.18632/oncotarget.7443
43. Chial H. Proto-oncogenes to Oncogenes to Cancer. Nat. Educ. 2008; 1:33.
44. Basu A.K. DNA damage, mutagenesis and cancer. Int. J. Mol. Sci.19:970. doi: 10.3390/ijms19040970.
45. Stingl J, Eirew P, Ricketson I, et al. Purification and unique properties of mammary epithelial stem cells, 2006, doi.org/10.1038/nature04496
46. Nurse PM, Nobel Lecture, . Cyclin dependent kinases and cell cycle control. 2002, doi.org/10.1002/1439-7633(20020703)3:7%3C596::AID-CBIC596%3E3.0.CO;2-U
47. Radtke F, Raj K. . The role of Notch in tumorigenesis: oncogene or tumour suppressor? 2003, doi.org/10.1038/nrc1186
48. Sansone P, Storci G, Giovannini C, et al. . p66Shc/Notch-3 interplay controls self-renewal and hypoxia survival in human stem/progenitor cells of the mammary gland expanded in vitro as mammospheres, 2007, doi.org/10.1634/stemcells.2006-0442
49. Ingham PW, McMahon AP. Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles, 2001, doi:10.1101/gad.938601
50. Jiang J, Hui CC. Hedgehog signaling in development and cancer, 2008, doi.org/10.1016/j.devcel.2008.11.010
51. Barker KT, Jackson LE, Crompton MR. BRK tyrosine kinase expression in a high proportion of human breast carcinomas, 1997, doi.org/10.1038/sj.onc.1201241
52. Aubele M, Auer G, Walch AK, et al.. PTK (protein tyrosine kinase)-6 and HER2 and 4, but not HER1 and 3 predict longterm survival in breast carcinomas, 2007, doi.org/10.1038/sj.bjc.6603613
53. Koren S, Reavie L, Couto JP, et al. . PIK3CA(H1047R) induces multipotency and multi-lineage mammary tumours, 2015, doi.org/10.1038/nature14669