Meme Kanseri


Gene-Us Biotechnology

2018 yılında dünya üzerinde 20 farklı bölgede 18,1 milyon yeni kanser vakaları üzerinde yapılan araştırmada kadınlarda meme kanseri vakası %11,6 oranında (2.099.600 kişi) olduğu belirlenmiştir. Kadınlar arasında en çok ölüme neden olan kanser çeşidinin %15 oranında meme kanseri olduğu gözlemlenmiştir.[1] Türkiye de orta yükseklikte meme kanseri hastalarına sahip olan ülkelerden biridir.[2] Peki meme kanserinin genetik temeli var mı?


Meme Kanserinde Gen Kaynaklı Risk Faktörleri


BRCA1 ve BRCA2 genlerinde meydana gelen mutasyonlar %5 ile %10 arasında meme kanserine neden olabilirler. Ve genetik olarak aktarılan en yaygın meme kanseri genleridir. [3] Bu genlere sahip olan bireylerde yaşam boyunca meme kanseri görülme olasılığı %69-72 olduğu görülmüştür.[4] Bu genlerin dışında başka bazı genlerin de meme kanserine neden olabileceği gözlemlenmiştir: ATM (ataxia telangiectasia mutated) geni, TP53 geni, CHECK2 geni, PTEN geni, CDH1 geni, STK11 geni, PALB2 geni gibi genlerdeki mutasyonlar sonucu da meme kanseri görülme riskleri vardır.


Meme Kanserinin Genetik Olmayan Risk Faktörleri


Aile hikayesi: Kadınlarda meme kanseri görülme ihtimalleri farklılık gösterir. Birinci derece aile yakınında (anne, kız kardeş veya kız çocuk) meme kanseri görünenler, görünmeyenlere göre iki kat daha riskli durumdadır. Birinci derece akrabalıkta görülme miktarı artıkça risk de artar.[6] Irk ve etnik köken: Örneğin Afrika-Amerika kökenli kadınlarda meme kanseri görülme olasılığı Asya, Hispanik ve beyaz ırk kökenli kadınlara göre daha yüksektir. Ancak biyolojik farklılıklar hala araştırılmaktadır.[7] Bazı iyi huylu meme durumları: Yaş, menapoz, ilaç kullanımı ve hamilelik durumu dışında mamogramda görülen meme sertlikleri risk oluşturabilirler. Bazı yayılımı olmayan lezyonlar meme kanseri riskini tetikleyebilir. Bu yayılımı olmayan lezyonlar: fibroz ya da basit kistler, hafif hiperplazi, adenozis, filloides tümör, tek papilloma, kanal ektazi, periduktal fibroz, skuamöz ve apokrin metaplazi, epitel ilişkili kalsifikasyon, diğer tümörler (lipom, hamartom, hemanjiyom, nörofibroma, adenomyoepithelioma) ve meme iltihabı.[5] Bazı yayılımı olan meme lezyonları: Bazı yayılımı olan meme lezyonlarının meme kanseri riskini az bir miktarda artırdığı görülmüştür. Baz yayılımı olan meme lezyonu örnekleri: duktal hiperplazi, fibroadenom, sklerozan adenozis, papillomatozis ya da radyal yara izi. Ancak meme dokusunun kanalları ve lobüllerinde görülen atipiler meme kanseri riskini 4-5 kat artırır, bunlara örnekler: atipik duktal hiperplazi (ADH) ve atipik lobüler hiperplazi (ALH). Lobüler karsinoma in situ (LCIS) veya lobüler neoplazi: LCIS hücreleri süt üretim bezlerinin lobüllerinde görüllen kanser benzeri hücrelerdir. Genellikle yayılımcı olmakla birlikte son zamanlarda LCIS iyi huylu olarak kabul görmektedir ve meme kanseri oluşmasında bir risktir.[8] Göğüs radyasyon terapisi: Genç yaşlarda, özellikle meme gelişimi yaşlarında, görülen radyasyon terapisi almış kişilerde meme kanseri görülme riski artmaktadır. Dietilstilbestrol kullanımı: 1940’lardan 1970’lere kadar hamile kadınlara dietilstilbestrol (DES) östrojen benzeri ilaç kullanılmıştır. Bu ilaçları kullanan kadınlarda ve kızlarında meme kanseri görülme riski az bir miktar da olsa artığı gözlemlenmiştir.[9] Yaşam Tarzı ve Bireysel Davranışlar: Meme kanseri vakalarının %85’i ailesinde meme kanseri daha önce görülmeyen kadınlardan oluşur. Yaşam tarzına bağlı olarak yaş aldığı yıllar boyunca meydana gelen mutasyonlardan kaynaklı meme kanseri oluşumu gözlenir. Doğum kontrol hapları, gebelik önleyiciler ve menopoz ilaçları: Doğum kontrol hapları ile çeşitli hormonal gebelik önleyiciler kullanan kadınların mutlaka kullanmaya başlamadan önce doktorları ile meme kanseri riskini görüşmeleri gerekmektedir. Aynı şekilde menopozu hafifletmek için alınan östrojen hormonu içeren ilaçların meme kanseri için risk oluşturduğu bilinmektedir. Hayat boyunca hamile kalmama ya da 30 yaşından sonra hamile kalma durumlarında da meme kanseri risk faktörü oluştuğu belirlenmiştir. Özellikle 1.5-2 yıl boyunca emzirme sürecini yaşamış kadınlarda meme kanseri riskinin azaldığı görülmüştür. Menopoza çok erken yaşta giren veya 55 yaşından sonra giren kadınlarda da meme kanseri görülme riski artmaktadır.[5]


Meme Kanseri Sınıflandırılması ve Aşamaları


Meme kanseri in situ ve invazif türler olmak üzere iki ana grupta incelenir. Şekil 1’de alt türleri de gösterilmektedir.


Yayılımı olmayan (in situ) meme kanseri; Duktal karsinoma in situ (DCIS): Yayılmacı olmayan ya da yayılmacı meme kanserinin başlangıcı olan çok yaygın bir meme kanseri türüdür. DCIS tek başına yayılmacı olmasa da in situ karsinomalar genel olarak yayılma eğilimi gösterir. Bu yüzden DCIS meme kanseri erken teşhisi olarak önemlidir. Alt türleri; tübüler meme karsinomu, medüller meme karsinomu, müsinöz meme karsinomu, papiller meme karsinomu, cribriform meme karsinomu. Lobüler karsinoma in situ (LCIS): Düşük histolojik varyasyona sahiptir. Duktal karsinomaya göre daha az yaygındır.[10]


İstilacı ya da infiltratif meme kanseri; İstilacı meme kanseri türleri, kanser hücrelerinin normal meme lobüllerinin ve kanallarının dışına çıkıp meme stromal hücrelerine yayılmasıdır. İnfiltre Duktal Karsinoma (IDC): Genellikle hastaların %80’inde görülen yaygın bir meme kanseri çeşididir.Çekirdek pleomorfizm, glandüler/tübül formasyon ve mitotik indekslerine göre iyi-orta-zayıf düzeylerde farklılaşmış olarak ayrılırlar.[11] İnvazif lobüler karsinoma (ILC): Genellikle hastaların %15’inde (IDC’den sonra en çok) görülen bir istilacı meme kanseri çeşididir. Her yaşta görülebilmekle birlikte yaşı geçkin kadınlarda görülme sıklığı daha fazladır.


Metastatik Meme Kanseri; Metastaz yapan kanser hücreleri bulundukları doku ve organların dışında başka organlara ve dokulara yayılırlar. Metastatik meme kanseri geç aşama meme kanseridir ve vücudun çeşitli yerlerine yayılmıştır. Meme kanserinin metastatik forma gelmesi kişiden kişiye ve tümörün durumuna göre değişkenlik gösterebilir ancak ne yazık ki meme kanseri teşhisi konulan hastaların %30’unda metastaz başlamış oluyor.


Şekil 1: Meme kanseri histolojik alt türleri

Meme Kanserinin Moleküler Türleri

Meme kanseri moleküler alt türleri yanıt verdikleri hedef moleküllere göre Şekil 2’deki gibi ayrılmışlardır: bazal-benzeri, HER2-güçlendirilmiş, normal meme benzeri, luminal alt tür A, luminal alt tür B ve claudin-low.


Luminal A: Luminal A tipi meme kanseri östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR) pozitif, insan epidermal büyüme faktör 2 (HER2)’si negatif olan bir alt türdür. Meme kanseri hastalarının %40’ı Luminal A türüdür. Büyüme hızı yavaştır, prognozu iyidir ve genellikle hormon tedavisi uygulanır.


Luminal B: ER ve/veya PR pozitif, HER2 pozitif veya negatif ve proliferasyonu yüksek olan bir meme kanseri alt türüdür. Hastaların yaklaşık %20’si bu alt türe sahip meme kanseridir ve Luminal A’ya göre büyüme hızı hızlıdır, prognozu biraz daha kötüdür.


HER2-güçlendirilmiş: ER ve PR ekpresyonu yok, HER2 ekspresyonu ve proliferasyon gen kümeleri yüksek olan, lüminal ve bazal kümelerin ekspresyonu düşük olan bir meme kanseri alt türüdür. Bu alt türdeki hastalar meme kanseri hastalarının %10-15 civarını oluşturur ve luminal meme kanseri türlerine göre daha çabuk hastalık ilerler, prognozu daha kötüdür. Ancak HER2 proteinini etkileyen ilaçlarla tedavi edilmeleri mümkündür.


Triple negatif/bazal benzeri: ER, PR ve HER2 negatif olan bir meme kanseri alt türüdür. Meme kanseri hastalarının %20’si bu alt türe ait meme kanseri vakasıdır ve BRCA1/BRCA2 genlerine sahip kadınlarda genellikle görülür. Diğer türler gibi hormon tedavileri dışında kemoterapi tedavisi görürler. Histolojik olarak duktal karsinoma veya medüller karsinoma türlerinden oluşur.


Normal meme benzeri: Luminal A’ya benzer şekilde ER ve/veya PR pozitif, HER2 negatif bir meme kanseri alt türüdür ancak luminal A’ya göre prognosisi daha kötüdür.


Claudin-Low: Bu alt tür sıkı bağları ve epitel hücre-hücre adezyonu- bunlar claudin 3,4,7 ve E-cadherin genlerinin düşük ekspresyonundan kaynaklanır. Meme kanserleri içinde %12-14 arasında görülme sıklığına sahiptir.[11, 5, 12]


Şekil 2: Meme kanseri moleküler klasifikasyonu


Büyüme faktörü reseptörlerinin (GFR'ler) ekspresyonu, hücre proliferasyonuna ve hayatta kalmasına katkıda bulunan önemli bir düzenleyici unsurdur. Düzenli olarak, GFR'ler aşağı akış komutlarını iletmek için ligand bağlanmasını gerektirir. Ligandlar, büyüme faktörleri, sitokinler veya hormonlar şeklinde mevcut olabilir. Bu büyüme faktörlerinden birisi de HER2. HER2, ERBB2 geni tarafından kodlanan reseptör tirozin kinaz ailesinin üyelerinden biridir. Transmembran reseptörü, çeşitli hücresel işlevlerde önemli roller oynar. Bu rollerden bazıları hücre gelişimi ve farklılaşmasıdır.


HER2 pozitif meme kanseri, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) adı verilen bir protein için pozitif test yapan bir meme kanseridir. Bu protein, kanser hücrelerinin büyümesini destekler. Her 5 meme kanserinden yaklaşık 1'inde, kanser hücreleri HER2 proteinini oluşturan genin fazladan kopyalarına sahiptir. HER2 geni, reseptör tirozin kinaz HER2'yi kodlar ve genellikle göğüs kanserinde aşırı eksprese veya amplifiye edilir. HER2'nin yukarı regülasyonu, tümör ilerlemesine katkıda bulunur. Tümör büyümesinin birçok yönü, HER2 sinyallemesinin aktivasyonu yoluyla olumlu bir şekilde etkilenir. Gerçekte HER2, primer tümörün ve tam dönüşümün tamamlanmasının ardından metastazlara neden olan uzak lezyonların çoğalmasının ve hayatta kalmasının artmasında rol oynar.


Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR; ErbB-1; insanlarda HER1), hücre dışı protein ligandlarının epidermal büyüme faktörü ailesinin (EGF ailesi) üyeleri için bir reseptör olan bir transmembran proteindir. [13] (EGFR'ler veya HER'ler) 1-4, tirozin kinaz reseptörlerinin bir ailesini oluşturur normal dokularda ve birçok kanser türünde ifade edilir. İnsan epidermal reseptör faktör reseptörü-2 (HER2 / NEU, c-ERBB2), EGFR'lerin bir üyesidir. Öte yandan HER2, diğerleri gibi bir hücre dışı ligand bağlama alanı, bir transmembran alanı ve bir hücre içi alandan oluşan bir reseptör tirozin kinazdır. Aktif form, HER2'yi diğer moleküllerle dimerler oluşturmak için tercih edilen bileşen yapar ve ayrıca HER2'ye çeşitli yollarla birçok hücresel işlevi etkileme yeteneği verir.[14,15]


Şekil 3: HER2 sinyal yolu

HER2, çeşitli insan meme kanseri hücre hatlarında amplifiye edilir. HER2 amplifikasyonu, metastaz ve azalmış hayatta kalma ile ilişkilidir. HER2 sinyal amplifikasyonu, tümör hücresi proliferasyonu ve kanser ilerlemesi ile bağlantılı olan HER2 proteini aşırı ekspresyonuna neden olur. Hedefe yönelik terapiler, uygun şekilde seçilmiş hastalarda en etkili tedaviyi sağlayarak, kanser gelişimi ve ilerlemesi için önemli olan sinyal yollarındaki spesifik molekülleri bağlamak için geliştirilmiştir. [16] Yeni keşfedilen yeni aracı faktör MED1, HER2'ye bağlı tümörijenez üzerinde önemli etkiye sahiptir. HER2'nin prekanseröz etkisinin, iltihaplanma ve meme kanserinde ise kanser kök benzeri hücrelerin (CSC'ler) genişlemesiyle bağlantılı olduğu da keşfedilmiştir.[17]


HER2'nin 30 gen gövdesinde yer alan yeni tanımlanmış bir güçlendiricinin, bilinen HER2 regülatörü TFAP2C'nin hedef lokusu olduğu bilinmekle birlikte öte yandan DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi diğer epigenetik mekanizmaların da bu durumu etkilediği görülmektedir. HER2, özellikle göğüs tümörü modellerinde yaygın olarak kullanılmasının nedeni güçlü transformasyon indükleme yeteneği olmasıdır. Son deneysel ve klinik kanıtlar, tam olarak dönüştürülmemiş hücrelerin yayılmasının tümör ilerlemesinin çok erken bir aşamasında meydana geldiği görüşünü desteklemekt