Merkezi Sinir Sisteminin Makrofajları: Mikrogliyalar
Cem HAZIR - Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Yüksek Lisans
Mikrogliyalar, merkezi sinir sisteminin (CNS) makrofajları olarak adlandırılan hücre grubudur ve ilk kez İspanyol nörobilimci Pío Del Río-Hortega tarafından 1919 yılında tanımlanmıştır.[1] Mikrogliyalar merkezi sinir sisteminde bulunan nöron hücreleri, astrositler ve oligodendrositler de dahil olmak üzere çok sayıda farklı hücre grubuyla etkileşen çok işlevli hücreler olarak bilinmektedir. Gelişen multi-omik teknolojiler sayesinde son 100 yıl içerisinde merkezi sinir sistemindeki görevleri pek anlaşılmayan mikrogliyaların, merkezi sinir sistemindeki pasif seyirciler değil, aksine birçok hastalığın aktif belirleyicisi olduğu ortaya konmuştur. Alzheimer, Parkinson, şizofreni, otizm ve multipl skleroz dahil edilerek yapılan genom çapındaki ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) tarafından ortaya konan birçok risk geninin, mikrogliyalar tarafından ifade edildiği gösterilmiştir. Mikrogliya hücre özelliklerini anlamamızı sağlayan çalışmalar çoğunlukla yapay ve patojen içermeyen ortamda yaşayan laboratuvar fareleri üzerinde yapılmaktadır. Bu nedenle, insan beyninde bulunan mikrogliya biyolojosi hakkında çok az bilgi mevcuttur.[2] Bu eksikliği tamamlamak, önümüzdeki yıllardaki önemli araştırma görevlerinden biri olacaktır.
Mikrogliyaların, merkezi sistemde yerleşik olan nöronlar gibi nöroektodermal kaynaklı olduğu düşünülmekteydi. Ancak son yapılan çalışmalarda, bu hücrelerin bağışıklık sisteminin bir parçası olduğu ve beyinde makrofaj görevi gördüğü anlaşıldı.[1] Yine, yapılan çalışmalarda mikrogliyaların embriyonik yumurta kesesi öncülerinden (yolk sac precursors) meydana geldiği ikna edici şekilde gösterildi.[3]
Mikrogliyalar, farklı şekil ve boyutlara sahip hücreler olarak bilinmekte ve tanımlanmaktadır. Farklı hücrelerle ortak veya yalnızca kendilerine spesifik belirteçler (marker) ifade etmekte ve beyin dokusunun yaklaşık %5 - %10'unu oluşturmaktadırlar.[5] Gerçekleştirilen karşılaştırmalı transkriptomik çalışmalar, transmembran protein 119 (TMEM119) gibi yalnızca mikrogliya hücrelerinde ifade edilen spesifik belirteçlerin keşfedilmesine yol açmıştır.[6] Fizyolojik koşullar altında herhangi bir tehdite (patojen vs.) yanıt olarak çoğalma, morfolojilerini değiştirme, fagositik aktivite gösterme, antijen ve sitokinler-kemokinler gibi inflamatuar faktörlerin salınımını gerçekleştirebilmektedirler.[7-10] Mikrogliyaların sayısı ve işlevi çevredeki hücresel etkileşimler tarafından da kontrol edilebilmektedir. Mikrogliyalar beyinde nöron hücreleri, astrositler ve oligodendrositler ile etkileşim halindedir ve bu etkileşim farklı hastalık koşullarında ve farklı patolojilerde değişiklik göstermektedir. Farklı mikrogliyal fenotiplerin hastalığa bağlı olarak farklı şekillerde ortaya çıktığı düşünülebilir.[11] Ayrıca, yaşlanma mikrogliya aktivasyonu ile ilişkisi olan başka bir faktördür ve bu faktör mikrogliya gen ekspresyonundaki değişikliklerin yanı sıra, sitoplazmanın bozulması, azalmış dallanma ve distrofik mikrogliyanın oluşumasında rol oynamaktadır.[12,13] Yaşlanma ile ilişkisi olan bu değişiklikler, nörodejeneratif bozuklukların ilerlemesinde de etkili olabilir.
Mikrogliyal fenotipin değişimi membrana bağlı patern tanıma reseptörleri (PPRs) aracılığıyla etraflarını saran hücreler (astrositler, nöronlar, mikrogliyal hücreler) ve bu hücrelerden salınan moleküller tarafından kontrol edilmektedir. Bu reseptörler patojenlere veya hücresel hasarla ilişkili moleküllere karşı afinitelerine bağlı olarak PAMP'lar (Pathogen associated molecular patterns) ve DAMP'lar (Danger associated molecular patterns) olarak sınıflandırılır.[14,15] Bununla birlikte mikrogliyal regülasyonda sadece patern tanıma reseptörleri rol oynamaz. Bu hücreler hormonlar ve nörotransmitterler gibi diğer molekül tiplerini de tanıyacak reseptör sınıfları ile donatılmıştır.[16] Makrofajlar ve mikrogliyaların aktivasyonu iki farklı ve zıt durumda olan fenotipe göre sınıflandırılmıştır: klasik (M1) ve alternatif (M2). M1, pro-inflamatuar etkiyi temsil ederken, M2 anti-inflamatuar etki olarak tanımlanmaktadır. Fakat bu sınıflandırma, günümüzde beyinde bulunan farklı mikrogliyal fenotiplerin tam karşılığı olmamaktadır. Özellikle nörodejeneratif hastalıklarla ilgili yapılan çalışmalarda geniş bir aktivasyon profili ve fenotipi tanımlanmıştır.[16,17]
Karmaşık mikrogliya-hücre etkileşimlerini anlayabilmek için, mikrogliyal aktivasyonu kontrol eden mekanizma/mekanizmaların çözümlenmesi gerekmektedir. Beyin bölgesine özgü farklı mikrogiyal yanıtların ve bu yanıtlarda rol oynayan mikrogliyal heterojenitenin anlaşılması, hastalıklara karşı yeni terapötik yöntemler geliştirmek açısından oldukça önemli görünmektedir.
Referanslar
1. Li, Q., & Barres, B. A. (2018). Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease. Nature reviews. Immunology, 18(4), 225–242. https://doi.org/10.1038/nri.2017.125.
2. Wolf, S. A., Boddeke, H. W., & Kettenmann, H. (2017). Microglia in Physiology and Disease. Annual review of physiology, 79, 619–643. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-022516-034406.
3. Ginhoux, F., & Guilliams, M. (2016). Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity, 44(3), 439–449.
4. https://mindthegraph.com/blog/nature-neuroscience/, [Internet sitesi], 2021
5. Prinz, M., Erny, D., & Hagemeyer, N. (2017). Ontogeny and homeostasis of CNS myeloid cells. Nature immunology, 18(4), 385–392.
6. Bennett, M. L., Bennett, F. C., Liddelow, S. A., Ajami, B., Zamanian, J. L., Fernhoff, N. B, ..., Barres, B. A. (2016). New tools for studying microglia in the mouse and human CNS. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(12), E1738–E1746.
7. Kettenmann, H., Hanisch, U. K., Noda, M., and Verkhratsky, A. (2011). Physiology of microglia. Physiol. Rev. 91, 461–553. doi: 10.1152/physrev.00011.2010 .
8. Sierra, A., Abiega, O., Shahraz, A., and Neumann, H. (2013). Janus-faced microglia: beneficial and detrimental consequences of microglial phagocytosis. Front. Cell Neurosci. 7:6. doi: 10.3389/fncel.2013.00006 .
9. Gomez-Nicola, D., Fransen, N. L., Suzzi, S., and Perry, V. H. (2013). Regulation of microglial proliferation during chronic neurodegeneration. J. Neurosci. 33, 2481–2493. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4440-12.2013.
10. Mcgeer, P. L., Itagaki, S., Tago, H., and Mcgeer, E. G. (1988b). Occurrence of HLA- DR reactive microglia in Alzheimer’s disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 540, 319–323. doi: 10.1111/j.1749-6632.1988.tb27086.x.
11. Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, I., Paulus, A., Yang, Y., Swanberg, M., Deierborg, T., ..., Boza-Serrano, A. (2018). Microglia in Neurological Diseases: A Road Map to Brain-Disease Dependent-Inflammatory Response. Frontiers in cellular neuroscience, 12, 488.
12. Mosher, K. I., & Wyss-Coray, T. (2014). Microglial dysfunction in brain aging and Alzheimer's disease. Biochemical pharmacology, 88(4), 594–604.
13. Streit, W. J., Sammons, N. W., Kuhns, A. J., & Sparks, D. L. (2004). Dystrophic microglia in the aging human brain. Glia, 45(2), 208–212. https://doi.org/10.1002/glia.10319.
14. Kawai, T., & Akira, S. (2010). The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nature immunology, 11(5), 373–384.
15. Venegas, C., & Heneka, M. T. (2017). Danger-associated molecular patterns in Alzheimer's disease. Journal of leukocyte biology, 101(1), 87–98. https://doi.org/10.1189/jlb.3MR0416-204R.
16. Kettenmann, H., Hanisch, U. K., Noda, M., & Verkhratsky, A. (2011). Physiology of microglia. Physiological reviews, 91(2), 461–553.
17. De Biase, L. M., Schuebel, K. E., Fusfeld, Z. H., Jair, K., Hawes, I. A., Cimbro, R., ..., Bonci, A. (2017). Local Cues Establish and Maintain Region-Specific Phenotypes of Basal Ganglia Microglia. Neuron, 95(2), 341–356.e6. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.06.020.