Mitokondriyal Hasar Kronik Hastalıkların Gelişiminde Önemli Rol Oynuyor

En son güncellendiği tarih: May 23


Tuğba Cici - İstanbul Teknik Üniversitesi, Yüksek Lisans Öğrencisi

Mitokondriyal hasar, hücresel enerji üretiminde bozukluğa yol açarak birçok kronik hastalığın gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Mitokondriler hücrede genel olarak ATP üretimi, oksidatif fosforilasyondan, hücre içi Ca+2 dengesinin korunması (kalsiyum homeostazı), redoks sinyalleri ve apoptotik hücre ölümü gibi birçok hücresel aktivitede önemli rol oynamaktadır. Mitokondrinin önemli bir organel olma nedenlerinden biri de kendine özgü genetik bilgi taşımasıdır. Mitokondriyal DNA (kısaca mtDNA), genetik materyal olan çekirdek DNA'sından ayrıdır fakat canlı genomuna dahil edilen bir DNA'dır. Mitokondriyal DNA, çeşitli sinyal yolakları uyararak birçok hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Mitokondriyal DNA normal fizyolojik koşullarda mitokondri organelinin matriks kısmında bulunmaktadır. Hücre hasarı oluştuğunda ise hücre dışına salınınarak serbest dolaşıma katıldığı bilinmektedir. Hücre dışında serbest halde bulunan mtDNA’lar [circulating cell free mtDNA (ccf-mtDNA)] bağışıklık sistemini etkileyerek birçok hastalığın gelişiminde rol oynamaktadır. Mitokondriyal DNA’nın önemli bir özelliği anneden erkek ve dişi yavrulara aktarılmasıdır. Buna maternal kalıtım da denilmektedir.


Son yıllarda yapılan araştırmalar mitokondriyal hasarın Multipl Skleroz, Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi birçok majör nörodejeneratif hastalığın patolojik ve fizyolojik bulgularıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca mitokondri organelinde meydana gelen hasarların kalp-damar hastalıkları, diyabet ve kanser gibi birçok hastalığın gelişiminde de rol oynadığı bildirilmiştir.

Mitokondriyal hasar ile karakterize hastalıklar:

-Nörodejeneratif hastalıklar (Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı)

-Kalp-damar hastalıkları

-Diabetes mellitus hastalığı

-Metabolik Sendrom

-Otoimmün hastalıklar (Multipl skleroz, sistemik lupus, tip 1 diabetes mellitus)

-Nöro-davranışsal ve pskiyatrik hastalıklar (otizm spektrum bozukluğu, bipolar bozukluk, şizofreni)

-Mide-bağırsak hastalıkları

-Kronik Yorgunluk Sendromu

-Kas-iskelet sistemi hastalıkları (fibromiyalji)

-Kanser

-Kronik Enfeksiyonlar


Son yıllarda yapılan araştırmalar mitokondri organelinin çeşitli sinyal yolaklar ile bağışılık sistemini direkt olarak etkilediğini bildirmiştir. Mitokondriyal DNA’da meydana gelen hasar ATP üretiminde de hasara yol açarak oksidatif stres, yüksek miktarda reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ve apoptoz gibi durumlara yol açarak birçok hastalığın gelişiminde önemli rol oynamaktadır.


Mitokondri organeli nörogelişim ve nöronal fonkiyon üzerinde de önemli roller oynamaktadır. Mitokondriyal hasar beyin gelişimini etkileyerek, nöronal işlevlerde değişikliklere yol açar ve nörogelişimsel anomalilerin oluşmasına neden olmaktadır. Şizofreni hastalığı da nörogelişimsel orijini olan hastalıklardan biridir. Şizofreni hastalığının gelişiminde immüno-inflamatuar yolakların rol oynadığı bilinmektedir. Yapılan son araştırmalar mitokondriyal hasarın çeşitli sinir sistemi bozukluklarına yol açarak inflamatuar patolojilerle ilişkili olduğunu bildirmiştir. Mitokondriyal hasar oksidatif/nitrozatif stress oluşumuna yol açarak immüno-inflamatuar yolakları aktive eder ve böylece şizofreni hastalığının gelişiminde rol oynamaktadır.


Nörodejeneratif hastalıklar, nörolojik hasar ve nöronal kayıplarla karakterize progresif hastalıklardır. Bu hastalıklar arasında Multipl sklerozis, Alzheimer hastalığı, Huntington’s hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi hastalıklar farklı fizyopatolojik gelişim gösterse de hepsinde mitokondriyal disfonksiyon görüldüğü bildirilmiştir. Alzheimer hastalarının beyin bölgesi incelendiğinde mitokondriyal DNA’larının oksidatif hasara uğradığı görülmüştür. Bu nedenle oksidatif stersi önleyen ve hasarlı organellerin kontrollü bir şekilde uzaklaştıran yaklaşımlar önem kazanmaktadır.


Mitokondri, hücresel enerji üretiminde önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle mitokondride meydana gelen hasar yorgunluk ile ilişkilidir. Mitokondiyal hasarı moleküler düzeyde inceleyecek olursak aşağıdaki değişimler görülmektedir:


-mitokondriyal mebranda elektriksel ve kimyasal transmembran potansiyelinin kaybı

-elektron transport zincir işlevinde değişimler

-önemli metabolitlerin mitokondriye geçişinde azalma


Bu değişimler ATP üretimini azaltmaktadır. Bilimsel araştırmalar ATP üretimini arttırmak ve kronik yorgunluğu önlemek için L-karnitin, alfa-lipoik asit ve koenzim Q10 gibi çeşitli takviyelerin kullanılabileceğini bildirmiştir. Bu tarz takviyelerin mutlaka bir uzman kontrolünde kullanılması gerektiği unutulmamalıdır.


Reaktif oksijen türlerinin (ROS) yada onkometabolitlerin artması mitokondride önemli sinyal yolaklarını etkileyerek neoplastik transformasyon ve kanser gelişiminde rol oynamaktadır.


Mitokondriyel disfonksiyonun kanser gelişiminde kritik rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle kanser hastalığının gelişiminin önlenmesinde ve antikanser tedavilerin geliştirilmesinde mitokondriyi hedef alan stratejilerin geliştirilmesinin yararlı olacağı düşünülmektedir. Mitokondriyal DNA’da mutasyonların artması ve yada mtDNA kopya sayısının azalması enerji üretimini etkileyerek ROS üretiminin artmasına yol açarak kanser dışında yaşlanma ve birçok mitokondriyal hastalığın gelişmesinde rol oynamaktadır. Çok sayıda araştırma mitokondride artmış ROS düzeyinin diyabet hastalığının patofizyolojisinde önemli rol oynadığını bildirmektedir. Akut insülin salınımı mitokondriyal ATP üretimi ile gerçekleşmektedir ve tip 2 diabetes mellitus hastalığında mitokondriyal ROS’un insülin salınım kapasitesine hasar verdiği bilinmektedir. ROS hem tip 1 diabetes mellitus hem de tip 2 diabetes mellitus hastalığında rol almaktadır fakat tip 1 diabetes mellitus hastalığında otoimmün yıkımlarla ilişkili olması nedeniyle önem taşımaktadır. İnsülin direnci metabolik sendromun ve tip 2 diabetes mellitus hastalığının patogenezinde önemli rol oynamaktadır. İnsülin direncinin gelişiminde hücresel mekanizmalar büyük önem taşımakta ve mitokondiyal fonksiyon hücresel mekanizmada anahtar rol oynamaktadır. Diyabet tedavisi stratejileri geliştirilirken mitokondriyal fonksiyon ve ROS üretiminin hedef alınmasının önemli olduğu çeşitli araştırmalarda vurgulanmıştır.


Mitokondriyal disfonksiyon tedavilerinin geliştirilmesi birçok kronik hastalığı tedavi etme potansiyeline sahiptir. Sitozolik mtDNA salınımının engellenmesi ve ccf-mtDNA aracılı inflamatuar yolağın aktivasyonunun engellenmesi gibi stratejiler büyük önem taşımaktadır. Birçok hastalığın patogenezinde mitokondriyal disfonksiyonun rol oynadığı bilinmektedir. Bu nedenle efektif tedavi stratejileri geliştirebilmek için hücresel mekanizmaları ve özellikle de mitokondriyal fonksiyonu anlayabilmek önemlidir.






Kaynakçalar

  1. Hsu, C. C., Tseng, L. M., & Lee, H. C. (2016). Role of mitochondrial dysfunction in cancer progression. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.), 241(12), 1281–1295.

  2. Wallace D. C. (2012). Mitochondria and cancer. Nature reviews. Cancer, 12(10), 685–698.

  3. Sivitz, W. I., & Yorek, M. A. (2010). Mitochondrial dysfunction in diabetes: from molecular mechanisms to functional significance and therapeutic opportunities. Antioxidants & redox signaling, 12(4), 537–577.

  4. Nicolson G. L. (2014). Mitochondrial Dysfunction and Chronic Disease: Treatment With Natural Supplements. Integrative medicine (Encinitas, Calif.), 13(4), 35–43

  5. Barcelos, I. P., Troxell, R. M., & Graves, J. S. (2019). Mitochondrial Dysfunction and Multiple Sclerosis. Biology, 8(2), 37.

  6. Onyango, I. G., Dennis, J., & Khan, S. M. (2016). Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer's Disease and the Rationale for Bioenergetics Based Therapies. Aging and disease, 7(2), 201–214.

  7. Morris, G., Berk, M., Walder, K., & Maes, M. (2015). Central pathways causing fatigue in neuro-inflammatory and autoimmune illnesses. BMC medicine, 13, 28.

0 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi