Miyeloid-Türevli Baskılayıcı Hücrelerin (MDSCs) Tümör Mikroçevresi ile İlişkisi
Şevval Özkaya - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Bilimleri Enstitüsü, Necmettin Erbakan Üniversitesi
Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler), miyeloid hücrelerinden granülositlere, dentritik hücrelere, monositlere ve makrofajlara kadar farklı farklılaşma aşamaları olan bir grup hücre olan myeloid progenitor hücrelerinden köken almaktadır. MDSC'ler, nispeten homojen olan diğer farklılaşmış miyeloid hücrelerin aksine, heterojen bir hücre popülasyonu içermektedir. Aslında, bu heterojenlik tümör bağımlıdır ve hatta MDSC'lerin fenotipi ve fonksiyonları da kanser ilerlemesiyle değişebilmektedir [1]. Tümör hücreleri ve stromal hücreler, hücrelerarası iletişim yoluyla tümör mikroçevresindeki MDSC'lerin aktivasyonunu ve yayılmasını kolaylaştırır ve yayılmış MDSC'ler de doğrudan ve dolaylı mekanizmalarla anti-tümör immün yanıtı baskılamaktadır [2].
MDSC’ler ilk olarak 1900’lü yıllarda keşfedilmiştir ve son olarak 2007’de miyeloid türevli baskılayıcı hücreler olarak adlandırılarak tümör mikroçevresinde immünbaskılayıcı aktiviteye sahip olgunlaşmamış miyeloid hücreler (Immature Myeloid Cells, IMC) olarak tanımlanmıştır [3]. Bu IMC'ler kemik iliğinde oluşmaktadır ve olgun monositlere, dendritik hücrelere (DC'ler) ve granülositlere farklılaşmaktadır. Kanser gibi durumlarda patolojik bir aktivasyonla, IMC' lerin farklılaşması ve olgunlaşması engellenmektedir ve bu durum da MDSC’lerin yayılması gerçekleşmektedir [2]. Yapılan çalışmalarla MDSC’ler, fare de kemik iliği, periferik kan, dalak, karaciğer, akciğer veya çeşitli organların tümörlerinde, insan da ise çoğunlukla kanda ve çeşitli organların tümörlerinde tanımlanmıştır [2,4].
MDSC’ler çoğunlukla olgunlaşmamış miyeloid hücrelerin (IMC) bir heterojen hücre popülasyonudur. MDSC’lerin yüzey markırlarına göre polimorfonükleer MDSC (PMN-MDSC, CD11b+Ly6GhiLy6Clo) ve monosit MDSC (M-MDSC, CD11b+Ly6G-ItLy6Chi) olmak üzere iki alt sınıfı tanımlanmıştır (Şekil 1). İnsanlarda ise M-MDSC, PMN-MDSC ve erken MDSC (early-MDSC) olarak üç alt sınıf bulunmaktadır [3]. Morfolojik olarak ve fenotipik olarak PMN-MDSC’ler nötrofile benzerlik gösterirken M-MDSC’ler monositlere benzerlik göstermektedir [5].
Şekil 1. Tümör mikroçevresinde MDSC’lerin farklılaşma süreci [3].
Tümör dokusunda, M-MDSC'ler PMN-MDSC'lere göre daha büyük bir oranda (%80) [5] baskılama oluşturmaktadır ve hızla TAM (tümörle ilişkili makrofajlar)’lara ve DC (dentritik hücreler)'lere farklılaşabilmektedir [6]. PMN-MDSC’ler yüksek oranda ROS (reaktif oksijen türleri) üretirken M-MDSC’ler immünsüpresif sitokinler (IL-10, TGF-β), nitik oksit (NO), arjinaz 1 (Arg1) üretmektedir ve bu moleküllerin ROS’dan daha uzun ömürlü olduğu bilinmektedir [2]. ROS çok kararsız ve sadece kısa bir süre için aktif olduğundan, PNM-MDSC’ler T hücrelerini inhibe etmek için yakın hücre-hücre temasına ihtiyaç duymaktadır. PMN-MDC'ler, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatör 3 (STAT3) ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) sinyal yollarının aktivatörünün artan aktivitesi aracılığıyla T hücre aracılı yanıtları öncelikle antijene özgü bir şekilde baskılamaktadır. M-MDSC’lerin ürettiği faktörler PMN-MDSC’lerin ürettiği faktörlere göre daha kararlı olduğu için STAT1 ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz sinyal yolları aracılığıyla hem antijen spesifik hem de non-spesifik olarak T hücre yanıtını baskılayabilmektedir [7].
MDSC’ler anti-inflamatuar sitokinler üreterek immünsüpresif fonksiyonlarını göstermek için dolaşım sistemi aracılığıyla tümör bölgesine göç etmektedir. M-MDSC’ler, CCL2 (Kemokin Ligandı 2), CCL5 (Kemokin Ligandı 5) ve CSF1 (Koloni Uyarıcı Faktör) sitokinlerine yanıt olarak tümör bölgesine göç ederken, PMN-MDSC’ler CXCL1 (C-X-C Motif Kemokin Ligandı 1), CXCL5 (C-X-C Motif Kemokin Ligandı 5), CXCL6 (C-X-C Motif Kemokin Ligandı 6), CXCL8 (C-X-C Motif Kemokin Ligandı 8) ve CXCL12 (C-X-C Motif Kemokin Ligandı 12) sitokinlerine yanıt olarak tümör bölgesine göç etmektedir [8,9]. MDSC'lerin, NO (Nitrik Oksit) üretiminden bağımsız bir şekilde interferon (IFN)-γ ve interlökin-10'un aracılık ettiği bir mekanizma aracılığıyla in vivo FoxP3+ Treg (T regülatör) hücrelerini de novo olarak indükleyebildiği gösterilmiştir. Treg hücreleri de B7-H1 (programlı hücre ölümü ligandı 1, PD-L1), B7-H3 ve B7H4 gibi B7 ailesi immün düzenleyici ligandların ifade edilmesine neden olarak MDSC aktivitesine katkıda bulunmaktadır [10]. Ayrıca M-MDSC’lerden salınan TGF-β (Dönüştürücü Büyüme Faktörü Beta) ve IL-10 sitokinleri naif CD4+ T hücrelerinin Treg hücrelerine farklılaşmasına neden olmaktadır ve T efektör hücreleri üzerinde doğrudan immünsüpresif etki ile antitümör yanıtı baskılamaktadır [10]. MDSC’ler tarafından TGF-β salınımı da ayrıca NKG2D (doğal öldürücü grubu 2D)’nin ekspresyonunu azaltarak NK (doğal öldürücü) hücrelerinin aktivasyonu inhibe etmektedir [11].
İmmünbaskılayıcı aktivitelerinin yanı sıra, MDSC’ler VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü), bFGF (temel fibroblast büyüme faktörü), Bv8 (Prokinetikin) ve MMP9 (Matris metallopeptidaz 9) üretimi yoluyla tümör mikroçevresinin ve tümör anjiogenezinin yeniden şekillendirilmesini etkileyerek tümör ilerlemesini teşvik etmektedir [12]. MDSC’ler epitelyal-mezenkimal geçişi uyararak metastazı kolaylaştırabilmektedir [7]. MDSC'ler büyüleyici bir biyolojiye sahiptir ve kanser immünoterapisinin etkilerini sınırlamaktadır. Bundan dolayı, bu hücreleri hedeflemek çekici bir terapötik fırsatı sunmaktadır. MDC'lerin hedeflenmesi, aşılama veya bağışıklık kontrol noktası inhibisyonu ile bağışıklık sistemini güçlendirmek gibi mevcut immünoterapik stratejilerle kullanım için umut verici bir strateji olabileceğini göstermektedir [6].
Referanslar:
1. E. Safarzadeh, M. Orangi, H. Mohammadi, F. Babaie, B. Baradaran. (2018). Myeloid-derived suppressor cells: Important contributors to tumor progression and metastasis, Journal of Cellular Physiology, 233, 3024–3036.
2. X. Tian, H. Shen, Z. Li, T. Wang, S. Wang. (2019). Tumor-derived exosomes, myeloid-derived suppressor cells, and tumor microenvironment, Journal of Hematology and Oncology, 12.
3. Y. Wang, A. Jia, Y. Bi, Y. Wang, G. Liu. (2020). Metabolic Regulation of Myeloid-Derived Suppressor Cell Function in Cancer, Cells, 9.
4. Y. Dölen. (2013). Meme Kanseri Modelinde Myeloid Kökenli Hücrelerin İmmün Kompartmanlardaki Dağılımının Anti-Tümör Yanıtlara Yansıması.
5. D.I. Gabrilovich. (2017). Myeloid-derived suppressor cells, Cancer Immunology Research, 5,3–8.
6. Y. Wang, A. Jia, Y. Bi, Y. Wang, G. Liu. (2020). Myeloid-derived suppressor cells-new and exciting players in lung cancer, Journal of Hematology and Oncology, 13, 4–17.
7. B.H. Li, M.A. Garstka, Z.F. Li. (2020). Chemokines and their receptors promoting the recruitment of myeloid-derived suppressor cells into the tumor, Molecular Immunology, 117,201–215.
8. E. Tcyganov, J. Mastio, E. Chen, D.I. Gabrilovich. (2018). Plasticity of myeloid-derived suppressor cells in cancer, Current Opinion in Immunology, 51, 76–82.
9. V. Kumar, S. Patel, E. Tcyganov, D.I. Gabrilovich. (2016). The Nature of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment, Trends in Immunology, 37, 208–220.
10. C. Groth, X. Hu, R. Weber, V. Fleming, P. Altevogt, J. Utikal, V. Umansky. (2019). Immunosuppression mediated by myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) during tumour progression, British Journal of Cancer, 120,16–25.
11. Z. Yin, C. Li, J. Wang, L. Xue. (2019). Myeloid-derived suppressor cells: Roles in the tumor microenvironment and tumor radiotherapy, International Journal of Cancer.
12.D.I. Gabrilovich. (2017). Myeloid-derived suppressor cells, Cancer Immunology Research, 5,3–8.