mRNA Aşıları Nasıl Çalışır?
Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
mRNA aşıları ve çalışma mekanizması
Genetik, tarihinden en son araştırmalara kadar genler, genomlar ve DNA dünyasından yeni bir dizi öyküyle 2021'de geri döndü. 1960'larda mRNA’nın keşfiyle ilgili bazı büyük isimler vardı Francis Crick, Sydney Brenner, Francois Jacob ve daha fazlası sayılabilir. Bu yazımızda geçmişten günümüze, pandemiyle mücadele etmek için son derece yüksek bir hızda geliştirilen COVID-19 için mRNA aşılarına bakacağız. mRNA terapötiklerinin yavaşlayan alanını oyunun kurallarını değiştiren bir tıp teknolojisine dönüştüren önemli atılımları araştırıp, mRNA aşılarının nasıl çalıştığını ve COVID-19 için neden bu kadar hızlı geliştirildiklerini daha yakından incelemeye çalışacağız.[1] mRNA aşıları, antikorlar ve sitotoksik T hücreleri dahil olmak üzere güçlü bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarır. mRNA aşıları şu anda kanser immünoterapi uygulamaları için klinik deneylerde değerlendirilmektedir, ancak aynı zamanda profilaktik aşılar olarak büyük potansiyele sahiptir. mRNA aşılarının verimli bir şekilde sağlanması, başarılarının ve kliniğe aktarılmalarının anahtarı olacaktır. Potansiyel viral olmayan vektörler arasında, lipid nanopartiküller özellikle ümit vericidir. Nitekim, lipid nanopartiküller ölçeklenebilir bir şekilde göreceli kolaylıkla sentezlenebilir, mRNA'yı bozulmaya karşı koruyabilir, endozomal kaçışı kolaylaştırabilir, ligandlarla yüzey dekorasyonu ile istenen hücre tipine hedeflenebilir ve gerektiğinde kanser tedavisinde akıllı ilaç uygulamaları ile birlikte uygulanabilir. [2]
Son zamanlarda, mRNA aşıları, sahip oldukları bir dizi önemli özellik nedeniyle geleneksel aşıların tamamlanması ve hatta bunların yerine geçme konusunda önemli bir ilgi uyandırmıştır. Alt birim aşılar(patojenin genomunun ya da proteomunun bütününü değil parçalarını içeren) , çok çeşitli patojenlere karşı humoral bağışıklık sağlamak için başarılı bir şekilde kullanılmış olsa da, hücre içi patojeni ortadan kaldırmak için gerekli olan hücresel bağışıklığı uyarmada başarısız oldular. Son zamanlarda, mRNA aşıları, sahip oldukları bir dizi önemli özellik nedeniyle geleneksel aşıların tamamlanması ve hatta bunların yerine geçme konusunda önemli bir ilgi uyandırmıştır. Alt birim aşılar, çok çeşitli patojenlere karşı humoral bağışıklık sağlamak için başarılı bir şekilde kullanılmış olsa da, HIV veya hepatit C gibi viral enfeksiyonlar dahil olmak üzere birçok kronik hastalığın hücre içi patojen rezervuarını ortadan kaldırmak için gerekli olan hücresel bağışıklığı indüklemekte başarısız oldular. Zayıflatılmış aşılar, adaptif bağışıklık sisteminin her iki kolunu da - hücresel ve humoral bağışıklık - aktive etmede en etkili olanlardır. Bununla birlikte, bu aşılar önemli güvenlik dezavantajları sergilemektedir. Aslında, zayıflatılmış patojenler, patojenik bir forma dönme ve hastalığa neden olma konusunda çok nadir bir potansiyele sahiptir. Bu, bağışıklık yetersizliği olan kişilerde veya kılavuzların genellikle canlı zayıflatılmış aşıların uygulanmaması gerektiğini önerdiği bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda özel bir endişe kaynağıdır. Yukarıda özetlenen aşı sınırlamaları akılda tutularak, mRNA aşıları, canlı zayıflatılmış veya DNA aşılarıyla ilişkili riskler olmaksızın alt birim aşıların ve canlı zayıflatılmış aşıların avantajlarını birleştirir. Bir antijeni kodlayan mRNA'nın başarılı sitozolik iletimi, transfekte hücrelerin aşı epitop(epitoplar antijenlerin bağışıklık sistemi tarafından tanınmasını sağlar.) senteziyle sonuçlanır. Sitozolde açıkça tanımlanmış antijenlerin varlığı, hem endojen hem de eksojen antijenlerin sunumunu sağlayabilir ve güvenliyken T hücresi aktivasyonu sağlayabilir.[2]
Şekil 1: Lipid nanopartiküller, mRNA'yı bozulmaya karşı korur ve endositoz ve endozomu kolaylaştırır(A) mRNA, enzimatik bozulmadan korunmak için lipid nanopartiküller (LNP'ler) içinde kapsüllenebilir.Pozitif yüklü bir LNP, mRNA'nın negatif yüklü hücre zarında lokalizasyonunu destekler.Kopylanması için mRNA’nın hem LNP hem de endozomdan kaçmalıdır.(B) Hücre dışı protein bazlı aşılar benzer şekilde endositozlanır, MHCII'de sunulacak endozomdan kaçışa gerek yoktur.[2]
Bağışıklık sisteminin humoral ve hücresel kollarını harekete geçirme vaadi, son on yılda DNA aşılarının geliştirilmesine yön verdi. Aslında, DNA ve mRNA aşıları, iki aşı arasındaki temel farkın oligonükleotitlerin verilmesi için hedef konum olduğu birçok benzerliği paylaşır. DNA terapötiklerinin çekirdeğe ulaşması gerekirken, mRNA terapötikleri için sitozol hedeftir. Sonuç olarak, mRNA terapötiklerinin verilmesi daha kolaydır. Çünkü bunlar nükleer membrandan geçmeyi gerektirmez. Ek olarak, mRNA çekirdeğe ulaşsa bile, kendisini entegre etmez veya genomu değiştirmez . Tek sarmallı RNA arasında rekombinasyon nadiren mümkün olsa da, sitozolik mRNA'nın genomla etkileşimi yoktur. Dahası, mRNA esasen minimum genetik bilgiyi temsil eder ve yalnızca mRNA bozunana kadar geçici olarak ifade edilir. mRNA, çok farklı kimyasal ve fiziksel özelliklere sahip birden fazla proteini kodlayabilir, mRNA aşılarının karşılaştığı ana zorluk klinik onay, hücre içi teslimatıdır. Çünkü Her yerde bulunan ribonükleazlar tarafından katalitik hidrolize duyarlılığı nedeniyle, mRNA fizyolojik koşullar altında oldukça kararsızdır. Bu nedenle, kendi başına gönderilen korumasız mRNA, geniş alanlar için uygun değildir.[2]
Şekil 2 : Dendritik hücrelerde MHC I ve II yollarında antijen sunumu.(A) Patojen veya kendinden kaynaklı endojen proteinler öncelikle MHC I yolunda görüntülenir. Bu proteinler, proteozom tarafından daha küçük peptitlere indirgenir. Peptitler, MHC sınıf I molekülleri üzerine yüklenmek üzere endoplazmik retikuluma taşınır. Bu MHC I – peptit kompleksi daha sonra hücre yüzeyinde CD8 T hücrelerine görüntülenir.(B) Endositik yoldan hücreye giren proteinler, MHC II yolu. Bu amaçla, MHC sınıf II molekülleri, değişmez zincir ile endojene bağlanmaktan korunur. Endoplazmik retikulumdaki peptitler, MHC II kompleksi ile daha sonra Golgi aracılığıyla MIIC / CIIV bölmesine aktarılır, değişmez zincir antijenlerle değiştirilir. MHC II – peptit kompleksi daha sonra hücre yüzeyinde CD4 T hücrelerine görüntülenir.[2]
Şekil 2 de gösterilen Major doku uygunluk kompleksi (MHC)molekülleri endojen ve eksojen antijenlere göre ifade gösterirler. Baktığımızda doğada protein olarak bulunan antijenlerin her bir peptidine uygunluk gösteren T hücresi bulunduğu kabul edilmektedir. T hücrelerinin diğer bir özellikleri de antijeni tanıyıp cevap oluşturması için ön işleme tabi olmasıdır. Antijen bazı hücreler tarafından işlenerek membran yüzey molekülleri aracılığıyla kendilerine sunulmaktadır. İşte T hücrelerine antijen sunumunu sağlayan bu yüzey molekülleri şekilde gösterilen MHC molekülleridir. T hücresi kadar özgün olmayan bu moleküller yapıca birbirine benzeyen farklı peptitleri kendine bağlayabilir. Ancak sonrasında T hücresi özgünlüğü sağlayan reseptör görevi görerek aktive olup çoğalma gösterir. Ayrıca MHC molekülleri kişinin kendi antijenleri ve yabancı antijenleri birbirinden ayıramadığından antijen bağlanma yarığı yapıca uygun her antijeni bağlayıp sunabilir. Ayrıca endojen yolla hücreye giren peptit ve mRNA aşıları gibi viral aşılar yoluyla üretilen endojen antijenler MHC II yoluyla T hücrelerine sunulmaktadır.
Sonuç olarak; Messenger RNA (mRNA) bir nükleik asit olarak çeşitli avantajlara sahiptir. DNA ile karşılaştırıldığında genoma entegrasyon riski yoktur. Doğuştan gelen algılama değiştirilip düzenlenebilir.[3]Bazı lisanslı aşılar (ör. influenza) sadece nötralize edici antikor üretimini değerlendirir,ve CD4 + ve CD8 + T hücre yanıtları dikkate alınmaz . SARS-CoV-2 bağışıklığı henüz net değil, ancak aşılama katkıda bulunabilir.[4]Görüldüğü gibi mRNA DNA ya entegre olmadan istenilen proteini üretebilmektedir. RNA virüsleri etrafları lipit komponentleri ile kaplı olduğundan onlara istinaden üretilen mRNA aşıları farklı lipit komponentleri kullanılarak kaplandığında kompetetif inhibisyon yoluyla istenilen hücreye hedeflenip covid-19 RNA’sı gibi RNA taşıyan antijenlere karşı enzimatik reaksiyonu engelleyebilir. Böylece kanserde de olduğu gibi istenilen hücreye odaklanma yoluyla akıllı nano moleküller üretilebilir.
Referanslar
1- Kat Arney ,How do mRNA vaccines work and why were they developed so fast?21 January 2021
2- Andreas M Reichmuth,Matthias A Oberli, Ana Jaklenec, Robert Langer & Daniel Blankschtein,mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles ,14 April 2016
3- Anna K. Blakney, Yunqing Zhu, Paul F. McKay, Clément R. Bouton, Jonathan Yeow, Jiaqing Tang,Kai Hu, Karnyart Samnuan, Christopher L. Grigsby, Robin J. Shattock, and Molly M. Stevens,Big Is Beautiful: Enhanced saRNA Delivery and Immunogenicity by a Higher Molecular Weight, Bioreducible, Cationic Polymer,2020
4- Takehiro Ura , Akio Yamashita , Nobuhisa Mizuki , Kenji Okuda , Masaru Shimada,New vaccine production platforms used in developing SARS-CoV-2 vaccine candidates,2021