Mutasyon Özellikleri ve Sebepleri
Şeyma Bulut - Biyoteknoloji Yüksek Lisans, Bezmialem Vakıf Üniversitesi
Genetik materyalde meydana gelen kalıcı değişimler mutasyon olarak tanımlanmaktadır.[1] Belirli bir gen dizisinde meydana gelen mutasyonlar bireyler arasında farklılık gösterebilmektedir.[2] Mutasyon çeşitliliği tek bir DNA dizisini etkileyebilecek boyutta olmakla birlikte birden fazla geni etkileyerek zarar verici boyutta olabilmektedir (Şekil1 ).[3]
Organizmanın genetik dizisinde meydana gelen değişikliklerin sebebi olan mutasyonlar, üreme yeteneğine sahip biyolojik sistemlerde kalıtsal özelliğe sahip olması veya olmaması ile değerlendirilerek sınıflandırılmaktadır.[4] Bazı mutasyonlar yalnızca mutasyonu taşıyan bireyi etkilerken diğerleri taşıyıcı organizmasının daha sonraki nesillerini etkileyebilir. Bu nedenle mutasyonlar, kalıtsal veya somatik olarak iki ana sınıf içerisinde değerlendirilmektedir.[5]
Kalıtsal mutasyonlar, yumurta veya sperm hücrelerinde meydana gelen, daha sonraki nesilleri etkileyen mutasyonlardır.[6] Germline mutasyon olarak da adlandırılan bu mutasyonlar organizmanın hemen hemen her hücresinde yaşamı boyunca mevcut olmaktadır. Mutasyona sahip yumurta veya sperm hücresinin döllenmesi ile mutasyon, döllenme sonrasındaki tüm hücrelerde görülürken döllenme sonrasında oluşan mutasyon tüm hücreler yerine belirli hücrelerde görülmektedir.[7]
Somatik mutasyonlar ise organizmanın yaşam döngüsünde ortaya çıkmakta ve sadece belirli hücreleri etkilemektedir.[8] Somatik mutasyonlar, ultraviyole ışınlar gibi çevresel faktörlerden veya DNA dizisinin yanlış eşlenmesinden oluşabilecek hatalardan kaynaklanmaktadır.[9] Somatik hücrelerde meydana gelen mutasyonlar kalıtsal mutasyonların aksine mevcut organizmayı etkileyerek daha sonraki nesillere aktarılamamaktadır. Evrimsel bir bakış açısıyla somatik mutasyonlar, bireyin hayatta kalma kapasitesi gibi temel özellikleri büyük oranda etkilemediği sürece normal olarak algılanmaktadır.[10]
Mutasyonların ortaya çıkardığı sonuçlara bakılarak bu mutasyonun meydana gelme veya gerçekleşme olasılığı üzerinde bir tahminde bulunulmamaktadır. Buna ek olarak mutasyonların yararlı veya zararlı olabileceği konusunda da bir çıkarım yapılamamaktadır. Mutasyon gerçekleşme oranları genom içerisinde ve genomlar arasında değişebilmektedir.[11]
DNA dizisinin oluşumunda temel olarak rol alan A, T, G ve C, hücre tarafından daha kompleks yapılar oluşturmak için kullanılmaktadır. Oluşabilecek mutasyonun türüne göre protein oluşumunu olumsuz etkileyebilecek bir mutasyon, hücrenin kusurlu bir protein üretmesine neden olabilmektedir.[12]
Birçok mutasyon kanser gelişimi ile bağlantılı olarak meydana gelmektedir.[13] Bazı kalıtsal mutasyonlar tümör oluşumuna daha hassas bir duyarlılık gerektirirken bazı kanser hastalıkları kalıtsal risk taşımayan somatik mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Tümör malignitesi, genellikle bir veya daha fazla normal hücrelerde somatik mutasyon nedeniyle hücrelerin bölünmesini etkilemektedir.[13]
Hastalığa yol açan mutasyonların büyük çoğunluğu popülasyon içerisinde nadir olarak görülürken genetik değişiklikler daha sık görülmektedir.[14] Nüfusun %1’inden fazlasında meydana gelen genetik değişiklikler polimorfizm olarak adlandırılmaktadır.[15] Polimorfizm, göz rengi, saç rengi ve kan grubu gibi bireyler arasındaki normal farklılıklardan sorumlu olarak çeşitliliği sağlamaktadır.[15]
Replikasyon ve/veya rekombinasyon sırasında ortaya çıkabilecek mutasyonlar, DNA'nın nükleotit dizisinde kalıcı değişimler meydana getirmektedir.[16] Hasarlı DNA, baz çiftlerinin yer değişimi, silinmesi veya eklenmesi ile mutasyona uğrayabilmektedir. DNA mutasyonlarında oluşabilecek olası zararlar nedeniyle hücreler, hasarlı DNA'yı onarmak için mekanizmalar geliştirmektedir.[16]
Nokta mutasyonu
Tek bir baz değişimi ile görülen mutasyonlar nokta mutasyonları olarak adlandırılmaktadır.[17] Nokta mutasyonunun en yaygın olarak orak hücre hastalığına neden olan glu -----> Val değişimi olarak bilinmektedir (Şekil2).[18]
Proteinleri kodlayan DNA dizilerinde meydana gelen nokta mutasyonları; sessiz, yanlış anlamlı veya anlamsız olabilmektedir.[17]
Nokta mutasyonları;
· Değişen baz sonucunda tekrar aynı kodonun üretilmesi ile amino asit dizisinde bir değişiklik meydana getirmeyen sessiz mutasyon;
· Değişen baz sonucunda farklı bir amino asit oluşumu ve dolayısı ile farklı bir polipeptid dizisine neden olan yanlış anlamlı mutasyon,
· Değişen baz sonucunda belirli işlevi yerine getirmeyen protein oluşumuna neden olan anlamsız mutasyon olarak ortaya çıkabilmektedir.
Silinmeler
Baz eksilmesi, çerçeve kayması ile sonuçlanan, bir veya daha fazla sayıda baz çiftlerinin DNA dizisinden eksilmesi ile sonuçlanmaktadır. Bir veya daha fazla kodonun silinmesi bir proteinin; bir veya daha fazla amino asitin eksik olduğunu göstermektedir. İlgili protein dizisinin işlevine bağlı olarak baz silinmesi sonucunda organizma olumsuz etkilenebilmektedir.[19]
Eklemeler
Baz eksilmesi durumuna benzer olarak baz çiftleri eklenmesi çerçeve kaymasına yol açmaktadır. Çeşitli sonuçlara yol açan ekleme ve silme kombinasyonları da mümkündür.[20]
Referanslar
1. Lodish, H., et al., Mutations: types and causes. Molecular Cell Biology, 2000. 4.
2. Clancy, S., Genetic mutation. Nature Education, 2008. 1(1): p. 187.
3. Cooke, M.S., et al., Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease. The FASEB Journal, 2003. 17(10): p. 1195-1214.
4. Cooper, D.N., et al., Genes, mutations, and human inherited disease at the dawn of the age of personalized genomics. Human mutation, 2010. 31(6): p. 631-655.
5. Sugino, K., et al., Germline and somatic mutations of homologous recombination-associated genes in Japanese ovarian cancer patients. Scientific reports, 2019. 9(1): p. 1-9.
6. Campbell, C.D. and E.E. Eichler, Properties and rates of germline mutations in humans. Trends in Genetics, 2013. 29(10): p. 575-584.
7. Cawthon, R.M., et al., Germline mutation rates in young adults predict longevity and reproductive lifespan. medRxiv, 2020: p. 19004184.
8. Ding, L., et al., Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature, 2008. 455(7216): p. 1069-1075.
9. Frank, S.A. and M.A. Nowak, Problems of somatic mutation and cancer. Bioessays, 2004. 26(3): p. 291-299.
10. Shlien, A., et al., Combined hereditary and somatic mutations of replication error repair genes result in rapid onset of ultra-hypermutated cancers. Nature genetics, 2015. 47(3): p. 257-262.
11. Drake, J.W., et al., Rates of spontaneous mutation. Genetics, 1998. 148(4): p. 1667-1686.
12. Carlsson, J., Mutational effects on protein structure and function. 2009, Linköping University Electronic Press.
13. Basu, A.K., DNA damage, mutagenesis and cancer. International journal of molecular sciences, 2018. 19(4): p. 970.
14. Boycott, K.M., et al., A diagnosis for all rare genetic diseases: The horizon and the next frontiers. Cell, 2019. 177(1): p. 32-37.
15. Smith, K., D. Vatman, and J. Ponce, Genetic polymorphism and SNPs. Genotyping, haplotype assembly problem, haplotype map, functional genomic and proteomics, 2002.
16. De Silva, I.U., et al., Defining the roles of nucleotide excision repair and recombination in the repair of DNA interstrand cross-links in mammalian cells. Molecular and cellular biology, 2000. 20(21): p. 7980-7990.
17. Beck-Engeser, G.B., et al., Point mutation in essential genes with loss or mutation of the second allele: relevance to the retention of tumor-specific antigens. The Journal of experimental medicine, 2001. 194(3): p. 285-300.
18. Sharpe, S., et al., Structural implications of a Val→ Glu mutation in transmembrane peptides from the EGF receptor. Biophysical Journal, 2001. 81(6): p. 3231-3239.
19. Vaquero, A., A. Loyola, and D. Reinberg, The constantly changing face of chromatin. Science of aging knowledge environment, 2003. 2003(14): p. 4.
20. Tsuruyama, T., DNA insertion mutations can be predicted by a periodic probability function. arXiv preprint arXiv:1707.00159, 2017.