beyaz logo.png

Nörodejeneratif ve Psikiyatrik Hastalıklarda Gut-Mikrobiyotasının Rolü

Tuğçe Gül Yeşilyayla - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen-Edebiyat Fakültesi, Uludağ Üniversitesi


İnsanlığın yapmış olduğu iki dev genom projesinden biri olan “İnsan Mikrobiyom Projesi” hastalık patogenezinin oluşumundan mutlu olmaya, insan ömrünün uzunluğundan davranış değişikliklerine kadar muazzam büyüklükteki konuya farklı bir bakış açısı getirmiştir. 2008 yılında Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüsü (National Institute of Health) tarafından gerçekleştirilen çalışmada 200 bilim insanı çalışmış, 242 sağlıklı yetişkin hasta bireyin 15 veya 18 vücut bölümünden alınan örnekler geliştirilen yüksek-verimli metagenomik protokollerle incelenmiş ve 16S ribozomal RNA genlerinden 5.177 mikrobiyal taksonomik profil ve 3.5 terabazdan fazla metagenomik sekans verisi elde edilmiştir [1]. O günden bu yana mikrobiyom, metagenom, metatranskriptom, mikrobiyota, operasyonel taksonomik birim (Operational taxonomic unit (OTU)) gibi terimler çalışmaların odak noktasını oluşturmuştur. Son 10 yılda da Hippocrates’in (M.Ö.400) “tüm hastalıklar gutta başlar” sözünün kanıtları çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Kardiyovasküler hastalıklarda, kanser, obezite, depresyon, alerjik ve otoimmün hastalıklarda, inflamatuar hastalıklarda ve en nihayetinde Parkinson, Alzheimer, Huntington gibi nörodejeneratif hastalıklarda mikrobiyota kompozisyonu değişmekte, mikrobiyota; bireyin immün fonksiyonunu, metabolik aktivitesini ve yaşam ömrünü etkilemektedir [2].


Mikrobiyota ve Gut-Beyin Aksisi Nedir?


Mikrobiyota; vücudumuzun çeşitli alanlarında kommensal olarak yaşayan bakteri, arke, virüs ve bazı ökaryotik tek hücreli mikroorganizmaların oluşturduğu geniş, kompleks ve farklı sayıda konsantrasyonda topluluklardır [3]. İnsan Gut mikrobiyotasında 1000-1500 farklı bakteri türleri raporlanmışken her bireyde 150 farklı türden mikroorganizma çeşitli vücut dokularında barınmaktadır [4]. Mikrobiyota ise insan genomunun 10 katı büyüklüğünde geniş bir genetik kataloğa sahiptir [5]. Bu katalog ise ‘mikrobiyom’ terimiyle isimlendirilmiştir. Gastrointestinal kanalın mikrobiyal kolonizasyonu doğum anından 3 yaşına kadar oluşmaya başlamakta ve bu prosesler erken ve sonraki yaşamda hastalığa yatkınlığın gelişimini belirlemektedir. Sağlıklı bireylerde taksonomik filum seviyesi incelendiğinde toplam mikrobiyotanın %80-90 oranında baskın türü Firmicutes ve Bacteroidetes’dir. Proteobacteria, Fusobacteria, Cyanobacteria, Verrucomicrobia ve Actinobacteria filum türleri de önemli ölçüde diğer türlere göre düşük oranda bulunmuştur [6].


Gut mikrobiyotası karşılıklı olarak gut-beyin aksisi dediğimiz yolla beyinle iletişim kurmaktadır. Gastrointestinal sistem mikrobiyotası ürettikleri intrinsik ve ekstrinsik faktörlerle beyin fonksiyonunu, motor ve bilişsel becerileri ve duygu-davranış durumunu etkilemektedir. Aynı şekilde beyin de gut-epitelyal transportu, intestinal geçirgenliği, gastrointestinal sistem hareketliliğini, viseral (iç organlara ait) hassaslığını etkileyebilmektedir. Gut merkezi sinir sisteminin (MSS) sensör nöronlarıyla, otonom sinir sisteminin (OSS) sempatik ve parasempatik sinir dallarıyla ve enterik sinir sistemiyle (ESS) bağlantı kurarak bu karşılıklı iletişimi gerçekleştirmektedir. ESS’den bilgiler vagus siniri aracılığıyla, tractus solitarius’un nükleusu aracığıyla beyin sapının medullasındaki vagusun dorsal motor nükleusuna taşınmaktadır. Guttaki viseral alıcı nöronlar MSS’ne omurilik aracılığıyla afferent (getirici) sinyalleri taşımaktadır. Gut mikrobiyotasında Bifidobacterium ve Lactobacillus türleri tarafından üretilen asetilkolin, gamma aminobütirik asit (GABA), Escherichia, Streptococcus ve Enterococcus türleri tarafından üretilen serotonin, dopamin ve nöroepinefrin gibi nörotransmitterler vagal, pelvik, spinal ve intrinsik afferent nöronlarda olarak uyarı yaparak MSS aktivitesini direkt olarak etkileyebilmektedir [7-9]. Serotonin üreten spor şeklindeki bakterilerin yokluğunda GI alandan serotonin salınımı önemli ölçüde düştüğü ve hipokampus gibi beyin bölgelerinde, serum serotonin konsantrasyonlarında azalmalar görülmüştü [10,11]. Mikrobiyota-gut-beyin aksisi indirekt olarak da iletişim halindedir. Nöroendokrin sistem, immün sistem salgıladıkları metabolitler ile konuşmaktadırlar. Major nöroendokrin sistem Hipotalamik-Hipofiz-Adrenal (HHA) aksi ile Gİ sistem ile fizyolojisiyle ilişki kurmaktadırlar. Stres koşulları altında HHA aksisinin aktivasyonu vücutta kortizol seviyelerini arttırmaktadır. Kortizol ise immün hücrelerde, beyinde, düz kasta ve gut epitelyal hücrelerde regülatör bölgelerin aktivitesini değiştirerek direkt veya indirekt olarak gut fizyolojisini etkilemektedir. Bu fonksiyonların yanında mikrobiyota gen ifadesini, epigenetik mekanizmaları da etkileyebilmektedir [12].


Parkinson Hastalığı ve Mikrobiyota


Parkinson Hastalığı (PH); substantia nigra pars compacta’daki dopaminerjik nöronların kaybı ve tremor, bradikinezi ile karakterize, ilerleyici nörolojik bir hastalıktır. PH’na sahip bireylerin fekal örneklerinden elde edilen verilerde Prevotellaceae türünde önemli düzeyde azalma rapor edilmiştir. Buna ek olarak Enterobacteriaceae türündeki bol miktarın yürüme zorluğu ve postural bozukluk arasındaki korelasyona direkt olarak etki ettiği gösterilmiştir. Bir başka çalışmada da Lactobacillus miktarında artış, Prevotella, Clostridium, Bacteroides fragilis, Coccoides seviyelerinde artış görülmüştür. Düşük Prevotella miktarı müsin sentezini de azaltabilir ve PH’na sahip bireylerde gut geçirgenliğinin artmasına sebebiyet verebilir [13]. İlginç bir şekilde Prevotella tarafından hidrojen sülfit salınımı PH fare ve sıçanların dopaminerjik nöronlarında koruyucu bir etki verdiği gösterilmiştir [14]. Son çalışmalarda asetat, bütirat, propionat gibi kısa zincirli yağ asitlerinin kesin ve göreceli olarak azaldığı PH hastalarının dışkı örneklerinde gösterilmiş ve buna bağlı olarak gut-mikrobiyota kompozisyonlarının da değiştiği görülmüştür [15].


Alzheimer Hastalığı ve Mikrobiyota


Alzheimer Hastalığı (AH); son derece kompleks olan patogenezinde hücre-içi hiperfosforillenmiş tau proteinlerinin ve α-β plaklarının beyinde birikiminin yer aldığı ve bilişsel, hafıza ve motor yetenekte kayıpların görüldüğü nörodejeneratif bir hastalıktır. Ancak şu an AH ve mikrobiyom değişikliklerini içeren çalışmaların sayısı azdır. Bir çalışmada sağlıklı kontrol gruplarına oranla AH hastalarında Negativicutes ve Lachnospirceae azalmış seviyeleri, Ruminococcaceae artmış seviyeleri raporlanmıştır [16]. Bir başka çalışmada da Ruminococcaceae, Turicibacteraceae, Peptostreptococcaceae, Clostridiaceae ve Mogibacteriaceae seviyeleri göreceli olarak seviyesi azalmış, Bacteroidaceae ve Rikenellaceae seviyeleri artmış olarak görülmüştür. Alzheimer için yapılan başka bir araştırmada farklı türlerin seviyelerini göstermenin yanında AH’nın serebrospinal sıvı biyobelirteçleri ve farklı seviyelerdeki cinsler arasındaki korelasyonu da gözlemlenmiştir [17].


Huntington Hastalığı ve Mikrobiyota


Huntington hastalığı (HH); HTT geninin ekson1’inde CAG tekrarlarının artışıyla ve motor, bilişsel ve psikiyatrik semptom tiradı ile karakterize bir poliglutamin hastalığıdır [18]. HH’de nörolojik olmayan semptom olan kilo kaybının altındaki tam mekanizma tam olarak bilinmemekteydi. Yapılan bir çalışmadaki R6/2 transgenik fare modelinde bu kilo kaybının gastrointestinal (Gİ) sistemdeki fonksiyon bozukluğunun (gut hareketi, ishal, yiyecek sindirim becerisi) neden olduğu, enterik nöropeptitlerde kayıbın kanıtları gösterilmiştir [19]. Bir başka R6/1 fare çalışmasında HH gut mikrobiyomunda Bacteriodetes seviyesinde artış,buna orantılı olarak da Firmicutes seviyesinde azalış görülmüştür. Bacteriodetes kilo artışıyla, Firmicutes ise kilo kazanımıyla ilişkilendirildiğinden bu çalışmada da gut mikrobiyota kompozisyonlarındaki bu değişikliğin direkt olarak HH’da kilo kaybına neden olacağı söylenebilir [20].


Anoreksiya Nervosa (AN) ve Mikrobiyota


AN; bireyin idrak yeteneğinde ve kilo alma hissinde bozulmalarla oluşan, immünolojik, metabolik, biyokimyasal anomalilerle ve aşırı kilo kaybıyla karakterize psikiyatrik bir yeme bozukluğudur. Dışarıdan aldığımız her besin, yaşam tarzımız olan diyet türü mikrobiyotamızı şekillendirecektir. AN hastalarının gut mikrobiyomunda ise diyet takviyesi olmadığı için tüm taksonomik türlerin seviyelerinde düşük çeşitlilik görülmüştür [21]. AN’de mikrobiyom çalışmaları dışkı örneklerinden gelen veriler ışığında gerçekleştirilmiş olup birkaç çalışmada Methanobrevibacter smithii türünün AN-mikrobiyota arasındaki ilişkide etkili olduğu ve miktarının bol miktarda arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle Methanobrevibacter smithii türü AN için biyomarkör olabilmektedir. Roseburia, Clostridium, Anaerostipes ve Faecalibacterium seviyelerinin de önemli ölçüde arttığı görülmüştür. Ayrıca hastalarda kontrol gruplarıyla kıyaslandığında dışkıda dopamin, serotonin, bütirat, GABA ve asetat seviyelerinin azaldığı da görülmüştür [22].


Bipolar Bozukluk ve Mikrobiyota


Bipolar bozukluk (BP); mani, hipermani, depresyon durumlarının dalgalı olarak bireyde meydana geldiği, ağır ve kronik bir psikiyatrik bir rahatsızlıktır. Bu konuda yapılan ilk detaylı çalışmada bipolar bozukluğa sahip bireylerden ve kontrol gruplarından alınan dışkı örneklerinin 16SrRNA sekanslama sonucunda Faecalibacterium türünde önemli ölçüde azalma görülmüştür. Faecalibacterium gut mikrobiyotasında bol bulunan ve bütirat üretiminden sorumlu bir gut gram-pozitif bakterisidir ve BP ile ilişkilendirilmiştir [23]. Bütirat gibi kısa zincirli yağ asitleri immün sistem fonksiyonun regülasyonuna katkıda bulunmaktadır.


Şizofreni ve Mikrobiyota


Şizofreni halüsinasyonlar ve sanrılar ile karakterize, tipik olarak gençlik çağında ortaya çıkan nöropsikiyatrik bir rahatsızlıktır. Şu an için şizofreniye sahip bireyler için mikrobiyom araştırmaları dışkı analizinden eksiktir. Boğaz sürüntüsünden alınan örneklerdeki orofarangeal mikrobiyom Gİ boşluğa çok daha kolay bir şekilde ulaşıp daha geniş bir veri setine sahiptir. Tabi buna karşılık dışkı ve oral mikrobiyom arasında da farklılıklar bulunmaktadır. Yapılan bir çalışmada 16 şizofreni hastası ve 16 psikiyatrik bir hastalığa sahip olmayan bireylerdeki orofarangeal mikrobiyomun metagenomik analizi sonucunda Firmicutes seviyeleri kontrol grubuna kıyasla çok daha yüksek seviyede bulunmuş, kontrol gruplarında ise şizofreni bireylere oranla Bacteroidetes ve Actinobacteria seviyelerinde artış gözlemlenmiş. Bifidobacterium ve Lactobacillus’u kapsayan laktik asit bakterileri de göreceli olarak şizofreni bireylerde yüksek miktarda bulunmuştur. Özellikle Lactobacillus gasseri kontrol gruplarına göre 400 kat daha fazla seviyede bulunmuştur [24].





Referanslar:

  1. Human Microbiome Project Consortium T, A. (2012). "framework for human microbiome research The Human Microbiome Project Consortium". Nature. 486. Available from: http://commonfund.nih.gov/hmp/publications.aspx.

  2. Adak ,A. Khan, M,R. (2019). "An insight into gut microbiota and its functionalities". Cell Mol Life Sci. 76(3):473–93. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2943-4

  3. Hooper, L V. Gordon,J.I. (2001)."Commensal host-bacterial relationships in the gut". Science. (80). 292(5519):1115–8.

  4. Li, J. Jia, H. Cai, X. Zhong, H. Feng, Q. Sunagawa, S. et al. (2014)" An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome". Nat Biotechnol.32(8):834–41.

  5. Qin,J. Li, R. Raes, J. Arumugam, M. Burgdorf, K.S. Manichanh, C. et al. (2010). " A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing". Nature. 2010;464(7285):59–65.

  6. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 486(7402):222–7.



27 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör