NÖROFİBROMATOZİS
Edanur Tekin - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Fen ve Edebiyat Fakültesi,
Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi
Nörofibromatozis
Nörofibromatozis (NF); sinir sistemi, deri ve gözde belirtilerini gösteren, sinir dokusunda tümörlerin oluşmasına sebebiyet veren, otozomal dominant olarak kalıtılan genetik bir hastalıktır. Çoğunlukla yaşamın çocukluk veya erken yetişkinlik döneminde fark edilen Nörofibromatozis hastalığının Nörofibromatozis Tip 1 (NF1) ve Nörofibromatozis Tip 2 (NF2) olmak üzere iki farklı alt tipi belirlenmiştir. Yapılan araştırmalar neticesinde NF1’in 17. kromozomdaki, NF2’nin ise 22. kromozomdaki bir gen defektinden kaynaklandığı saptanmıştır. NF1’in görülme sıklığının yaklaşık olarak 1/3000 iken NF2 için bu oranın yaklaşık 1/50000 olduğu düşünülmektedir. Bu hastalığın belirlenmesi için açlık kan şekeri incelemesi, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, kan sayımı, idrar ve gaita incelemesi, uzun kemik grafileri, göz muayenesi, kranial manyetik rezonans incelemesi ve nörolojik muayeneler gibi pek çok tarama yapılmaktadır[1].
Nörofibromatozis Tipleri İçin Belirlenen Klinik Bulgular
NF1 için en yaygın bilinen klinik bulgular arasında ciltte belirgin pigment lezyonları, iskelet şeklinde beliren şekil anormallikleri (yayvan kaburgalar, vertebral anomaliler, sfenoid veya mandibula hipoplazisi ve psödoartroz) ve kemik kırılmaları, öğrenmede güçlük, dikkat eksikliği, sosyal uyumda bozukluk, nörofibrom tümörlerinin mevcudiyeti, Lisch nodülleri, mavi veya yeşil gözlü insanların irisinde kırmızımsı/kahverengi lekeler ve kahverengi gözlü insanlarda melanosit ve fibroblast proliferasyonlar, büyümedeki anormallikler (kısa boy) ve optik yol gliomlar bulunmaktadır[2,3].
NF2 için en yaygın bilinen klinik bulgular ise katarakt (yaklaşık %60-81'inde görülmektedir), deri tümörleri (yaklaşık %59-68'inde görülmektedir), hafif hiperpigmentasyon ve hipertrikoz gösteren, hafif kabarık ve pürüzlü, tipik olarak 2 cm'den küçük olan deri plakları (NF2 hastalarının yaklaşık %41-48'inde görülmektedir), sırt ağrısı ve duyu bozukluklarıdır[4].
Nörofibromatozis Tip 1 (NF1)
Kesin tıbbi tedavisi mevcut olmayan NF1, otozomal dominant kalıtılan genetik bir hastalıktır. Yaygınlığınınyaklaşık 1/3.000 civarında olduğu ve yaygınlığın küçük çocuklarda yetişkinlere göre daha yüksek olduğu düşünülmektedir. İlk olarak 13.yüzyılda ortaya çıkan NF1 hastalığı üzerinde 1882 yılında Friedrich Daniel von Recklinghausen, 1956 yılında ise Crowe ve arkadaşları detaylı çalışmalar yürütmüştür. NF1; segmental, genelleştirilmiş veya gonadal olarak sınıflandırılan mozaik formlarda oluşmaktadır. Segmental tutulumu olan bireylerde, bir veya daha fazla vücut segmentiyle sınırlı pigment değişiklikleri veya tümör büyümeleri olabilmektedir. Genelleştirilmiş mozaikler için kan lökositleri NF1 gen mutasyonu için tarandığında bozukluğu olan nadir vaka vardır veya hiç bulunmamaktadır. En nadir görülen tip olan gonadal, yalnızca yumurta veya sperm etkilendiğinde ortaya çıkmaktadır[5,6].
NF1 gen protein ürünü olan nörofibromin, 17. kromozom üzerindeki NF1 geninin ürünüdür. Özellikle nöronlarda, melanosit hücrelerinde, glial hücrelerde ve schwann hücrelerinde başta olmak üzere birçok hücrede üretilen ve tümör baskılayıcı olarak görev alan proteindir. Ras guanozin trifosfataz aktivitesini (GTPaz-aktive edici protein) düzenleyerek hücrelerin bölünerek çoğalmasını ve farklılaşmasını kontrol altında tutar. Bundan dolayı nörofibrominin fonksiyon kaybı kontrolsüz hücre bölünmesi, çoğalması ve farklılaşmasıyla sonuçlanır. Bu durum NF1'de bir mutasyona sebebiyet verir[6].
NF1’in tanısı için moleküler testler mevcuttur ve şu aşamalardan izlenir: Optimize edilmiş bir protein kesme testi ile başlandıktan sonra floresan in situ hibridizasyon analizi, doğrudan dizileme, Southern blot analizi ile uzun menzilli ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ve/veya sitogenetik analiz yapılır. Bu testle; %50 ihtimalle NF1 olduğu düşünülen, varyant bozukluğu ve yalnızca tek bir belirtisi olan hastalarda uygulanmaktadır[6].
Nörofibromatozis Tip 2 (NF2)
NF2, 22. Kromozom üzerinde bulunan NF2 genindeki mutasyonların neden olduğu, NF1’in aksine çoklu schwannomlar ve meningiomların gelişimi ve nöral krest orijinli hücrelerin tümörleri ile karakterize olan otozomal dominant kalıtılan genetik bir hastalıktır. Bilateral vestibüler schwannomlar hastalığın en sık görülen şekli olmakla birlikte periferik sinir sistemi schwannomaları, serebral meningiomlar ve oküler anormalliklere de sık sık rastlanılmaktadır. Bir bireyde NF2 başlangıcı olması halinde genellikle tek taraflı işitme kaybı meydana gelmektedir. NF2’li bireylerin çoğunda hücrelerin yalnızca bir kısmının mutasyona uğramış NF2 genini içermesinden dolayı mozaik hastalığı olarak da bilinmektedir. Başlatıcı mutasyon gebeliğin ilk safhalarında meydana gelmektedir. NF2'de mozaikliğin var olduğunu öne süren özelliklerden biri, NF2'nin kalıtsal olmayan izole vakaların var olmasındandır. Yapılan çalışmalarla ailesinde NF2 öyküsünün olmamasına rağmen bu hastalığa sahip bireylerin yaklaşık %20-30 kadarının mozaik olduğu ortaya konulmuştur[7-9].
NF2 için belirlenen teşhis yöntemleri ise klinik ve aile öyküsü, Kutanöz ve oftalmik muayene, Kraniospinal MRG ve moleküler analiz yöntemleridir. NF2 hastalığının ayırıcı tanısı schwannomatosis'tir. NF2’li bir ebeveynden çocuğuna bu hastalığın sirayet etmesi olasılığı %50 olarak bilinmektedir. Semptomik öncesi genetik testler tümörün erken teşhis edilebilmesi için önemli hususlardır[9].
Nörofibromatozis Hastalığının Tedavisi ve Yönetimi
Kesin tedavisinin olmaması sebebiyle çocukluk çağında iki yılda bir, genç yetişkinlik döneminden itibaren ise yılda bir detaylı tarama önerilmektedir. Tarama muayeneleri, göz muayenesi, feokromasitoma ve böbrek anormallikleri riskinden dolayı düzenli kan basıncı kontrollerini ve baş çevresi ölçümlerini içermektedir. Ayrıca ebeveynlerin çocuklarını detaylı gözlemlemesi gerekmektedir. Çocuklarında öğrenme güçlüğü, hiperaktivite, dikkat eksikliği gibi durumların tespit edilmesiyle muhakkak gerekli taramaları yaptırmalarıdırlar. NF1 veya NF2 tanısı konmuş hastaların ise yıllık nörolojik ve oftalmolojik muayeneden geçmeleri hastalığın seyrinin belirlenmesi için kritiktir. Şiddetli ve şekil bozucu tümörlerin tedavisi için genellikle ameliyatlara başvurulmaktadır. İyi huylu olmasına rağmen, tümörlerin tam eksizyonu, sinirlerle yakın ilişkilerinden dolayı sıklıkla terapötik bir çaba olarak kalır. Tümör eksizyonunun yüksek nüks riski taşıdığı göz ardı edilmemelidir. NF2 için kullanılan tedavi yöntemi vestibüler schwannomların total cerrahi rezeksiyonudur ve tümörlerin kesin olarak kontrol altına alınmasını sağlayabilmektedir. Nörofibromatozisin tedavisi için belirlenmiş klasik cerrahi tekniklerinden ziyade radyocerrahinin daha etkili olduğu düşünülmektedir[10].
Referanslar:
Özcan, H., Kandı, B., Doğan, G., & Hazneci, E. (2002). Nörofibromatozis. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, 9(4), 273-276.
Gutmann, D. H., Ferner, R. E., Listernick, R. H., Korf, B. R., Wolters, P. L., & Johnson, K. J. (2017). Neurofibromatosis type 1. Nature Reviews Disease Primers, 3(1), 1-17.
Tonsgard, J. H. (2006, March). Clinical manifestations and management of neurofibromatosis type 1. In Seminars in pediatric neurology, 13(1), 2-7.
Asthagiri, A. R., Parry, D. M., Butman, J. A., Kim, H. J., Tsilou, E. T., Zhuang, Z., & Lonser, R. R. (2009). Neurofibromatosis type 2. The Lancet, 373(9679), 1974-1986.
Friedman, J. M. (1999). Epidemiology of neurofibromatosis type 1. American journal of medical genetics, 89(1), 1-6.
Boyd, K. P., Korf, B. R., & Theos, A. (2009). Neurofibromatosis type 1. Journal of the American Academy of Dermatology, 61(1), 1-14.
Moyhuddin, A., Baser, M. E., Watson, C., Purcell, S., Ramsden, R. T., Heiberg, A., ... & Evans, D. G. R. (2003). Somatic mosaicism in neurofibromatosis 2: prevalence and risk of disease transmission to offspring. Journal of medical genetics, 40(6), 459-463.
Lloyd, S. K., & Evans, D. G. R. (2013). Neurofibromatosis type 2 (NF2): diagnosis and management. Handbook of clinical neurology, 115, 957-967.
Evans, D. R. (2009). Neurofibromatosis type 2 (NF2): a clinical and molecular review. Orphanet journal of rare diseases, 4(1), 1-11.
Gerber, P. A., Antal, A. S., Neumann, N. J., Homey, B., Matuschek, C., Peiper, M., ... & Bölke, E. (2009). Neurofibromatosis. European journal of medical research, 14(3), 102-105.