Nörogelişimsel Durumlar ve Epigenetik Regülasyon
Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Nörogelişimsel bozukluklar, yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkan ve merkezi sinir sistemi gelişimindeki anormallikleri içeren psikiyatrik durumlardır. Bunlar duygusal ve davranışsal sorunlara ve psikolojik, sosyal, akademik ve mesleki işlevsellikte bozulmalara yol açabilir. Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) ve Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), çocukların sırasıyla %1 ve %5'ini etkileyen en yaygın ve iyi bilinen nörogelişimsel durumlar arasındadır. Bu durumların yaygınlık oranlarında yakın zamanda bir artış bildirilmiştir. Bu durum, bozukluk etiyolojisine giden yolların dikkatli bir şekilde araştırılması ihtiyacını vurgulamaktadır; daha yüksek oranlar, artan bozukluk farkındalığı ve metodolojik sorunlar gibi kafa karıştırıcı faktörlerden kaynaklanabilir. OSB, sosyal etkileşim ve iletişimde kısıtlı ve tekrarlayıcı davranışlar ve bozulmalarla karakterizedir. Otizm şu anda, bu durumda heterojenliğe izin verirken, daha önce tanımlanmış alt tipler örneğin, çok önemli bir desteğe ihtiyaç duyan bireyler ile yüksek düzeyde işlevselliğe sahip kişiler bu bozukluğun ölçütlerini karşılayabilir. DEHB, hiperaktivite, dürtüsellik, dikkatsizlik ve çocuğun yaşına göre atipik olan organizasyondaki zorluklarla tanımlanır. DEHB'den mustarip bireyler klinik hiperaktivite/dürtüsellik ve dikkatsizlik veya bu semptomlardan herhangi birinin baskınlığı (ağırlıklı olarak dikkatsizlik sunumu, baskın olarak hiperaktif/dürtüsel sunum) sergileyebilir. Her iki nörogelişimsel bozukluk da yetişkinlikte kalma eğilimindedir ve otistik hastaların %30 ila %50'sinde DEHB semptomlarının ortaya çıkmasıyla sıklıkla birlikte ortaya çıkabilir. Nörogelişimsel bozuklukların etiyolojisi karmaşıktır ve birden çok belirleyiciyi içerir. Her iki psikiyatrik durumda da önemli bir genetik bileşen mevcuttur. Ayrıca, doğum öncesi anne stresi ve toksinlere maruz kalma gibi çevresel faktörler de önemli bir rol oynamaktadır. Bununla birlikte, çevrenin genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek nörogelişimsel bozuklukların gelişmesine yol açtığı süreçler henüz aydınlatılamamıştır[1].
Şekil1: Nükleozom organizasyonu ve histon translasyon sonrası modifikasyonlar (PTM'ler)[2].
Epigenetik modifikasyonlar, genlerin ve çevrenin buluşma noktasını temsil eden çevresel etkilerin biyolojik olarak kodlanmasından sorumlu mekanizmalar olarak öne sürülmüştür. Epigenetik süreçler, altta yatan DNA dizilerini etkilemeden gen ekspresyonunu düzenleyebilir. Epigenetik süreçlerin sayısız çevresel maruziyete (örneğin beslenme faktörleri) duyarlı olduğuna dair artan kanıtlar olsa da, genetik varyasyonun epigenetik belirteçler üzerindeki etkisi de belgelenmiştir. Belirleyicilerinden bağımsız olarak, epigenetik modifikasyonlar, ASD ve DEHB gibi karmaşık bozuklukların etiyolojisinde, hastalık oluşumunun açıklanamayan varyansını açıklayabilen ilgili faktörler olarak kabul edilir.En çok çalışılan epigenetik değişiklikler DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarıdır. İlki, öncelikle sitozin-guanin dinükleotitleri (CpG'ler) bağlamında spesifik DNA baz çiftlerine bir metil grubu eklendiğinde meydana gelir. DNA metilasyon paternlerinin profilini çıkarmak için en yaygın üç yaklaşım global, epigenom çapında ve aday gen DNA metilasyon analizleridir. Global DNA metilasyonu, genomda bulunan metilsitozini (5-mC) ölçerek analiz edilen doku örneğindeki DNA metilasyon seviyelerinin ortalama bir tahminini sağlar. Buna karşılık, aday gen DNA metilasyon çalışmaları ve Epigenom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (EWAS), belirli CpG bölgelerinde DNA metilasyonunu inceler ve bu nedenle sahaya özel çalışmalar olarak tanımlanır. Daha doğrusu, EWAS tipik olarak hipotezden bağımsızdır ve ilgili bozuklukla ilişkili CpG'leri veya bölgeleri tanımlamak için genom boyunca yüz binlerce lokusa kadar tarama yapar. Buna karşılık, aday gen DNA metilasyonu, önsel hipotezlere dayalı olarak bir veya sınırlı sayıda spesifik gende hedef lokusları analiz eder.Translasyon sonrası histon modifikasyonları, kromatin yapısını yeniden şekillendiren ve DNA ekspresyonundaki varyasyonlarla ilişkili bir grup epigenetik değişikliktir (örneğin, lizin metilasyonu ve histon asetilasyonu). Histon asetilasyonu, tutarlı bir şekilde transkripsiyonel aktivasyonla ilişkilidir, oysa metilasyonun transkripsiyonel sonuçları, bu tür modifikasyonun konumu ile belirlenir. Örneğin, histon üç lizin dört (H3K4) içindeki metilasyon, DNA ekspresyonunun aktivasyonunda yer alırken, histon üç lizin 27'deki (H3K27) metilasyon, baskıda yer alır. Birden fazla yayın, ASD ve DEHB'deki vakalar ve kontroller arasında farklı DNA metilasyonuna ve yalnızca OSB'li hastalardaki histon modifikasyonlarına dair kanıtlar sağlamıştır. Sonuç olarak, mevcut kanıtlar epigenetik modifikasyonlar ile nörogelişimsel bozukluklar arasında bir ilişki olasılığını düşündürmektedir[1].
Sinir sisteminin koordineli gelişimi, farklı nöral hücre fenotiplerini belirleyen spesifik genler ifadesinde bağlılık gerektirir. Kök hücre kaderi kararları nörogelişim sırasında epigenetik durumları ile sıkı bir şekilde ilişkilidir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik düzenleyici süreçler hem nöral kök hücre (NSC) hem de kendini yenilemeyi etkileyebilir ve farklılaşma ve dolayısıyla nörogelişimde önemli bir rol oynar. Aynı zaman, kader taahhüdü ve farklılaşma ile ilgili kök hücre kararları oldukça önemlidir ve bağlı olan belirli genlerin zamansal-uzaysal ifadesine bağlıdır. Yukarıdakiler arasında da bir etkileşim transkripsiyon regülasyonu, DNA replikasyonu, hücre döngüsü gibi temel hücre süreçleri olarak düzenleme ve DNA onarımı bu nedenle nöronalin doğruluğunu ve işlevini belirler. Bu bağlantılar embriyonik sağlığı ve gelişimi daha sonra yetişkinlerde nöroplastisite ve hafıza oluşumu gibi bilişsel süreçleri önemli ölçüde etkileyebilir[2].
Epigenetik birçok hayati biyolojik süreçte yer alır, organizmaların büyüme ve gelişmesinde önemli bir rol oynar. Epigenetik, benzer genetik bilgiyi taşıyan hücrelerin çeşitli fonksiyonlarla farklı hücre tiplerine nasıl dönüştüğünü açıklar. Nörolojik hasatalıkların tedavisinde ( Parkinson hastalığı, Alzhemier hastalığı(AD), gliomalar ve epilepsi ) başarı zordur. Bu geleneksel epigenetik süreç yukarıda belirttiğimiz gibi DNA metilasyonu, histon modifikasyonu ve kromatin yeniden şekilllenmesini içerir[3].
Süreçte belirttiğimiz gibi hastalıklarda ve özellikle nörogelişimsel hastalıklarda epigenetik mekanizmaların rolü olduğu düşünülmektedir. Bu durumda gerek DNA metilasyonu ve gerekse translasyon sonrası histon modifikasyonları ile ilgili çok sayıda çalışma yapılmasına ihtiyaç olduğu açıktır. Özellikle protein çeşidinin ve translasyon sonrası modifikasyonların çeşitliliği düşünülürse epigenetik açıdan incelenmesi gereken çok fazla mekanizma türü olduğu da düşünülebilir.
Referanslar:
Dall'Aglio, L., Muka, T., Cecil, C., Bramer, W. M., Verbiest, M., Nano, J., Hidalgo, A. C., Franco, O. H., & Tiemeier, H. (2018). The role of epigenetic modifications in neurodevelopmental disorders: A systematic review. Neuroscience and biobehavioral reviews, 94, 17–30. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.07.011
Podobinska, M., Szablowska-Gadomska, I., Augustyniak, J., Sandvig, I., Sandvig, A., & Buzanska, L. (2017). Epigenetic Modulation of Stem Cells in Neurodevelopment: The Role of Methylation and Acetylation. Frontiers in cellular neuroscience, 11, 23. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00023
Podobinska, M., Szablowska-Gadomska, I., Augustyniak, J., Sandvig, I., Sandvig, A., & Buzanska, L. (2017). Epigenetic Modulation of Stem Cells in Neurodevelopment: The Role of Methylation and Acetylation. Frontiers in cellular neuroscience, 11, 23. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00023