Nöroinflamasyon ve Nörodejenerasyon
Ali Aslan-Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Biruni Üniversitesi
Günümüzde nörodejeneratif hastalıklar kanserden sonra en yaygın görülen bozuklukların başında gelmektedir.[1] Nörodejeneratif hastalıkların birçok çeşidinin bulunmasına karşın bütün nörodejeneratif hastalıkların temelinde nöron ölümü yer almaktadır. Kısaca açıklamak gerekirse, nörodejenerasyon, herhangi bir patolojik durum karşısında sinir sistemindeki sinir hücrelerinin işlevlerini ve yapılarını kaybetmeleri şeklinde özetlenebilir.[2] Sinir sisteminde var olan bu bozukluk nöron ölümüne ve akabinde de çeşitli hastalıklara yol açmaktadır. Oluşan nörodejeneratif hastalıkların büyük bir kısmının sporadik oluşumu sebebiyle de etki eden çoklu faktörlerin de tespiti oldukça zor olmaktadır.
Nörodejenerasyonda oluşan nöron ölümlerinin birçok sebebi bulunmaktadır. Nöronlar arasında veya nöronların iç kısımlarında protein birikimleri, oksidatif stres ve diğer endojen ve ekzojen etmenler nörodejenerasyonun oluşumuna zemin hazırlamaktadır.[3] Nörodejeneratif hastalıkların başında gelen Alzheimer hastalığında nörodejenerasyonun oluşum sebebi nöron içi ve nöronlar arası oluşan protein birikimlerinin varlığıdır.[4] Normalde proteozom tarafından kesilen ve proteaz enzimlerince sindirilen Amiloid beta proteinlerinin, süreçte meydana gelen bozukluklar neticesinde kesilememesi ve sindirilememesi durumunda nöronlar arasında Amiloid ya da “Senil” plakları olarak adlandırılan plaklar oluşur.[4] Bu hatalı katlanmış ya da katlanmamış proteinlerin oluşum sebebi, normal şekilde işleyen süreçlerin çeşitli endojen etmenlerin etkisiyle bozulmasıyla beraber sürecin sağlıklı yürümemesinden kaynaklanmaktadır. Ayrıca nöron aksonlarının içerisinde bulunan ve mikrotübüllerin yapısını koruyan ve oluşturan tau proteinlerinin hiperfosforile olması ve akabinde de nöronlar içerisinde birikmesiyle de nörofibriler yumaklar oluşmaktadır.[4] Benzer bir durum Parkinson hastalığında alfa sinüklein(Lewy) birikimlerinin oluşumu ile görülmektedir.[5]
Şekil 1: Nörodejenerasyon ile birlikte birçok yolağın da bozulduğu görülmektedir. Oluşan stres granüllerinin ve protein birikimlerinin sürecin aksamasında etkili olduğu söylenebilir.[6]
Şekil 2: Nörodejeneratif hastalıklar temelde yaşlanmanın getirmiş olduğu bir dezavantaj olarak görülebilir. Şekilde, sağlıklı yaşlanma dengesi görülmektedir. Oksidatif stresin antioksidanlara, mitokondriyal disfonksiyonun düzgün mitokondriyal işleve baskın gelmesi durumunda ağırlık nörodejenerasyona doğru kaymaktadır.[7]
Nörodejenerasyon’da bir başka diğer önemli husus ise inflamasyon oluşumudur. Birçok nörodejeneratif hastalıkla aynı zamanda inflamatuvar semptomların görülmesi de nörodejenerasyon ile nöroinflamasyon’un oldukça iç içe olduğunu göstermektedir. Nörodejenerasyonda inflamasyonun görülme nedeni genel olarak nöronlarda artan oksidatif stres ve protein yığınlarının birikiminden dolayıdır.[8] Çözünmesi mümkün olmayan ve hem nöron için hem de nöronlar arasında oluşabilen bu protein birikmeleri mikrogliya gibi sinir sisteminin makrofajlarını uyarmaktadır. Mikrogliyalar, sinir sisteminde temizleyici olarak görev alırlar. Ayrıca, oluşan toksik maddelerin ve imha edilmesi gereken nöronların temizlenmesinde görev alırlar. Mikrogliyalar nöronal mikroçevreye gelmeleri ve IL-1, IL-6 ve CCL2 gibi belirli sitokin ve kemokinlerin salınımı ile birlikte doğal olarak diğer immün elemanları da harekete geçirmektedir.[9]
Normal süreçler içerisinde beyinde nöroinflamasyonun oluşumu beynin plastisitesi, doku tamiri ve nörokorunumluluk açısından faydalı olabilmektedir.[9] Normalde bu beynin bir savunma mekanizmasıdır ve oluşan endojen ve ekzojen etmenlere karşı kendini savunmaya aldığı bir durumdur. Bununla birlikte, kronik bir hale gelen inflamasyonun nöronlar ve çevresini sitokin yağmuruna maruz bırakacağından bir süre sonra nöron ölümünün varlığı kaçınılmaz olmaktadır.[9] Nörodejenerasyondaki dengenin bir benzeri de nöroinflamasyonda görülmektedir. Hafif derecede olan ve sağlıklı işleyen nöroinflamatif süreç, beynin korunumu ve yenilenmesi açısından önemli olmakla birlikte kronik derecede ve bozulmuş bir süreçte nöroinflamasyon, nöron ölümüne yol açmaktadır.[9] Beyinde kronik inflamasyonun oluşumu ise belirli immün elemanlarının alımı ve belirli sitokinlerin salınımı ile doğru orantılıdır. Ayrıca bazı hastalık ilişkili genlerde meydana gelen tek nokta mutasyonlarının (SNP) maladaptif birincil immün yanıtı indüklediği de görülmüştür. Maladaptif birincil bağışıklık yanıtının yaşlanma ve epigenetik değişiklikler ile de ilişkili olması da nörodejenerasyonun yaşlanma ile bağlantısını ortaya koymaktadır.[10]
Şekil 3: Nöroinflamasyonun pozitif ve negatif yönleri. Bozulmuş inflamatif süreçler, kollateral hasarlara, anksiyeteye ve depresyona, bilişsel bozulmalara ve en nihayetinde de plastisitenin azalmasıyla birlikte nöron ölümüne neden olmaktadır.[9]
Şekil 4: Nöroinflamatif sürecin özeti. Oluşan inflamatif süreç kendisini bir kısır döngüye sokmaktadır. Hasar almış nörondan yayılan sinyaller mikrogliyayı uyarmaktadır. Mikrogliyalar, protein birikimi varlığında, proinflamatuvar sinyallerle ya da ölü hücrelerden gönderilen sinyallerle etkinleşebilir.[11]
Referanslar
Seo, J., Park, M. Molecular crosstalk between cancer and neurodegenerative diseases. Cell. Mol. Life Sci. 77, 2659–2680 (2020). https://doi.org/10.1007/s00018-019-03428-3
Przedborski, S. (n.d.). Neurodegeneration. Neuroimmune Pharmacology, 229–237. doi:10.1007/978-0-387-72573-4_17
Kwon, Hyuk Sung; Koh, Seong-Ho (2020). Neuroinflammation in neurodegenerative disorders: the roles of microglia and astrocytes. Translational Neurodegeneration, 9(1), 42–. doi:10.1186/s40035-020-00221-2
Moretti, Davide Vito (2016). Update on Dementia || Neuroinflammation and Neurodegeneration. , 10.5772/61983(Chapter 2), –.doi:10.5772/64545
Bruck D, Wenning GK, Stefanova N, Fellner L. Glia and alpha-synuclein in neurodegeneration: a complex interaction. Neurobiol Dis. 2016 Jan;85:262-74. 10.1016/j.nbd.2015.03.003.
Gan, L., Cookson, M.R., Petrucelli, L. et al. Converging pathways in neurodegeneration, from genetics to mechanisms. Nat Neurosci 21, 1300–1309 (2018). https://doi.org/10.1038/s41593-018-0237-7
M. Zolezzi, J., Bastías-Candia, S., & C. Inestrosa, N. (2018). Molecular Basis of Neurodegeneration: Lessons from Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases. Neurodegeneration [Working Title]. doi:10.5772/intechopen.81270
Moretti, Davide Vito (2016). Update on Dementia || Neuroinflammation and Neurodegeneration. , 10.5772/61983(Chapter 2), –.doi:10.5772/64545
DiSabato, Damon; Quan, Ning; Godbout, Jonathan P. (2016). Neuroinflammation: The Devil is in the Details. Journal of Neurochemistry, (), n/a–n/a. doi:10.1111/jnc.13607
Gan, L., Cookson, M.R., Petrucelli, L. et al. Converging pathways in neurodegeneration, from genetics to mechanisms. Nat Neurosci 21, 1300–1309 (2018). https://doi.org/10.1038/s41593-018-0237-7
Kreisl WC, Kim MJ, Coughlin JM, Henter ID, Owen DR, Innis RB. PET imaging of neuroinflammation in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Nov;19(11):940-950. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30346-X. PMID: 33098803.