Nöromiyelitis Optika Patogenezi


Ali Aslan - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Biruni Üniversitesi

Nöromiyelitis Optika(NMO), antikor aracılığı ile merkezi sinir sistemini (MSS) etkileyen, nadir görülen demiyelinizan bir hastalıktır. Özellikle MSS’yi etkileyen bu enflamatuvar hastalık, temel olarak optik sinirlerde ve spinal kord’da inflamasyon oluşturmaktadır.[1] Bu inflamasyon içerisinde aquaporin-4 immunoglobulin G antikorları(AQP4-IgG) yer almaktadır. Bu anlamda NMO, MS’den ayrı görülen bir demiyelinizan bir rahatsızlıktır.[2] Hastalığın patogenezine daha yakından bakıldığında, optik sinirlerde ve spinal kordda yer alan astrositik ayaklardaki aquaporin (AQP4) su kanallarına karşı gelişen otoantikorların saldırması ve akabinde bu bölgede var olan bozulmayla birlikte demiyelinizasyon’un tetiklenmesidir.[3] Oluşan dejenerasyonun ve demiyelinizasyonun anlaşılması için öncelikle astrositlerin işlevlerinin bilinmesi önemlidir. Astrositler, genel olarak beyinde düzenleyici olarak görev yapan, nörogenezde ve sinaptogenezin oluşumunu sağlayan gliyal bir hücre tipidir. Ayrıca Kan-Beyin-Bariyeri (KBB) geçirgenliği ve ekstrasellüler dengeyi sağlamakla görevlidir.[4] Olgun astrositlerin ayrıca hücre progenitörleri açısından zenginleştirilmiş bazı genleri de eksprese ettiği bilinmektedir, bu da belirli hücrelerin proliferatif potansiyellerini koruyabildiklerini göstermektedir.[5] Dolayısıyla, KBB ile nöronal yapı arasındaki bağlantıyı sağlayan AQP4’ün otoantikorlar tarafından yıkıma uğratılması, KBB geçirgenliğinin bozulmasına, nörogenez ve sinaptogenez faaliyetlerinin sekteye uğramasına neden olur.[6] Ayrıca AQP4, KBB ile beyin-omurilik sıvısı arasındaki bağlantıyı sağlayarak omurilik sıvısının gerekli olan materyalleri almasına ve mikrogliaların beyindeki atıkları temizlemesine yardımcı olur. Bu sürecin bozulması, beyindeki atıkların düzgün bir şekilde temizlenememesine neden olmaktadır.[7,8]


Şekil 1: Görselde NMO’nun patogenezinde gözlemlenen üç çeşit sitotoksisite olayı gözükmektedir.

Buna, Kompleman sisteminin yaratmış olduğu sitotoksisite, antikor kaynaklı sitotoksisite ve glutamat eksitotoksisitesi örnek olarak gösterilebilir.[9]


Şekil 2: Astroglial hücrelerin ventriküler BOS ve KBB arasındaki bağlantıyı

AQP4 aracılığı ile sağladığı görülmektedir.[10]



Şekil 3: Temel olarak AQP4, astrositler ile KBB arasındaki su(H2O) alışverişini sağlamanın yanında, gerekli olan glukoz’un temininde de dolaylı yoldan rol oynamaktadır. AQP4’ün yıkımıyla birlikte diğer iyon kanalları da yıkıma uğramaktadır.[11]

NMO içerisinde immünopatojenik hedefler incelendiğinde AQP4 hedefinin dışında başka proteinlerin de etkilendiği görülmektedir. AQP4’ün yanında miyelin oligodendrosit glikoprotein(MOG), glial fibriller asit protein(GFAP), S100 protein, metalloproteinaz-9 ve ICAM1 bunlara örnek olarak verilebilir.[12] AQP4’ün NMO üzerindeki etkilerinin anlaşılması, hastalık üzerinde terapötik tedaviler geliştirilmesine de olanak sağlamıştır.

IgG-AQP4 kompleksinin astrositlere bağlanmasıyla birlikte başta klasik kompleman yolağını, belirli lökositleri(eozinofil, nötrofil), T lenfositleri ve NK hücrelerini etkinleştirdiği görülmüştür. Oluşan bu inflamatuar süreç, astrosit hasarına ve ölümüne akabinde oligodendrosit ve nöron ölümüne neden olmaktadır.[13] NMO içerisinde inflamatuvar demyelinizasyonun neden olduğu ve demiyelinize olmayanların neden olduğu olmak üzere iki tip lezyon tipi barındırmaktadır. Akut lezyon tipi, fokal perivasküler demiyelinizasyonu, inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu, çoklu aksonal kaybı ve spinal korddaki beyaz ve gri maddelerin nekroza uğraması ile karakterizedir. İkinci lezyon tipi ise demiyelinizasyon ile karakterize olmamakla birlikte granülositik inflamasyon, aksonal hasar ve oligodendrositlerin apoptozu ile karakterizedir.[14,15]

NMO’nun patogenezinde diğer önemli olan başka bir husus ise belirli sitokinlerin salınımıdır. Süreç temel olarak T hücrelerin AQP4 spesifik B hücreleri etkinleştirmesi ve farklılaşan CD38+ plazmablastların ve CD138+ uzun ömürlü plazma hücrelerinin AQP4-IgG antikoru salması ile oluşmaktadır.[16] B hücrelerin etkinleşmesi ile Interlökin-6(IL-6), Tümör Nekroz Faktör(TNF) gibi sitokinler de salınmaya başlar. Proinflamatuar olan bu sitokinler MSS’de inflamasyon oluşumunda rol oynarlar.[17] Başka bir B hücresi grubu olan Düzenleyici B hücreleri ise anti inflamatuar sitokinler olan IL-10 ve IL-35’in salınmasında rol oynamaktadır.[18] T hücrelerinin üretmiş olduğu IL-17a ise B hücre farklılaşmasını uyararak antikor üretimini sağlar.[19] Çalışmalarda, serum içerisindeki AQP4 antikor seviyesinin beyin-omurilik sıvısına kıyasla 500 kat daha fazla olduğu görülmüştür.[20]NMO hastalarından alınan serumların %68’inde AQP4 antikoru tespit edilebilmektedir.[20] AQP4 antikorunun beyin-omurilik sıvısında eksik olması, AQP4’ün intratekal bölgedeki sentezinin eksik olduğuna dair bir işaret olabileceği düşünülmektedir.[20]

Şekil 4:IL-6’nın NMO patofizyolojisinde başlıca rol oynadığı bilinmektedir. IL-6 Treg aktivasyonunu baskılayarak Naif T hücrelerinin Th17 hücrelerini salmasına izin verir. B hücreleri bu yolla direkt olarak Th17 hücreleri tarafından ya da IL-6 tarafından etkinleştirilerek plazmablast oluşumunu sağlar. Hem IL-6’nın oluşturmuş olduğu enflamasyonla hem de plazmablastların salmış olduğu IgG-AQP4 antikorlarıyla birlikte astrositlerin sitokin yağmuruna tutulmasına ve dejenerasyonuna neden olur. AQP4 ile başlayan dejenerasyon daha sonra miyelin kılıflarına immün elemanlarının saldırmasıyla birlikte demiyelinizasyona neden olur. Burada astrositlerle birlikte hem nöronlar hem de oligodendrositler de aynı şekilde etkilenmektedir.[21]




Referanslar

  1. Bruscolini, A., Sacchetti, M., La Cava, M., Gharbiya, M., Ralli, M., Lambiase, A., … Greco, A. (2018). Diagnosis and management of neuromyelitis optica spectrum disorders - An update. Autoimmunity Reviews, 17(3), 195–200. doi:10.1016/j.autrev.2018.01.001

  2. Wu, Y., Zhong, L., & Geng, J. (2019). Neuromyelitis optica spectrum disorder: Pathogenesis, treatment, and experimental models. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 27, 412–418. doi:10.1016/j.msard.2018.12.002

  3. Pereira, W. L. de C. J., Reiche, E. M. V., Kallaur, A. P., & Kaimen-Maciel, D. R. (2015). Epidemiological, clinical, and immunological characteristics of neuromyelitis optica: A review. Journal of the Neurological Sciences, 355(1-2), 7–17. doi:10.1016/j.jns.2015.05.034

  4. Siracusa, R., Fusco, R., & Cuzzocrea, S. (2019). Astrocytes: Role and Functions in Brain Pathologies. Frontiers In Pharmacology, 10. doi: 10.3389/fphar.2019.01114

  5. Zhang, Y., Sloan, S., Clarke, L., Caneda, C., Plaza, C., & Blumenthal, P. et al. (2016). Purification and Characterization of Progenitor and Mature Human Astrocytes Reveals Transcriptional and Functional Differences with Mouse. Neuron, 89(1), 37-53. doi: 10.1016/j.neuron.2015.11.013

  6. Liang R, Yong S, Huang X, Kong H, Hu G, Fan Y. Aquaporin-4 Mediates the Suppressive Effect of Lipopolysaccharide on Hippocampal Neurogenesis. Neuroimmunomodulation. 2016;23(5-6):309-317. doi: 10.1159/000467141. Epub 2017 Apr 21. PMID: 28427055.

  7. Nagelhus, E. A., & Ottersen, O. P. (2013). Physiological roles of aquaporin-4 in brain. Physiological reviews, 93(4), 1543–1562. https://doi.org/10.1152/physrev.00011.2013

  8. Mader, S., & Brimberg, L. (2019). Aquaporin-4 Water Channel in the Brain and Its Implication for Health and Disease. Cells, 8(2), 90. https://doi.org/10.3390/cells8020090

  9. Pereira, W. L. de C. J., Reiche, E. M. V., Kallaur, A. P., & Kaimen-Maciel, D. R. (2015). Epidemiological, clinical, and immunological characteristics of neuromyelitis optica: A review. Journal of the Neurological Sciences, 355(1-2), 7–17. doi:10.1016/j.jns.2015.05.034

  10. Desai, B., Hsu, Y., Schneller, B., Hobbs, J. G., Mehta, A. I., & Linninger, A. (2016). Hydrocephalus: the role of cerebral aquaporin-4 channels and computational modeling considerations of cerebrospinal fluid. Neurosurgical Focus, 41(3), E8. doi:10.3171/2016.7.focus16191

  11. Benarroch, E. E. (2016). Astrocyte signaling and synaptic homeostasis. Neurology, 87(3), 324–330. doi:10.1212/wnl.0000000000002875

  12. Jasiak-Zatonska M, Kalinowska-Lyszczarz A, Michalak S, Kozubski W. The immunology of neuromyelitis optica-current knowledge, clinical implications, controversies, and future perspectives. Int J Mol Sci 2016;17:273.

  13. Lucchinetti CF, Guo Y, Popescu BF, Fujihara K, Itoyama Y, Misu T. The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromyelitis optica. BrainPathol 2014;24:83–97.

  14. Misu T, Fujihara K, Kakita A, Konno H, Nakamura M, Watanabe S, et al. Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Brain 2007;130:1224–34.

  15. Roemer SF, Parisi JE, Lennon VA, Benarroch EE, Lassmann H, Bruck W, et al. Pattern specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis. Brain 2007;130:1194–205.

  16. Tasaki, A., Shimizu, F., Sano, Y., Fujisawa, M., Takahashi, T., Haruki, H., Abe, M., Koga, M., Kanda, T., 2014. Autocrine MMP-2/9 secretion increases the BBB permeability in neuromyelitis optica. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 85, 419–430. https://doi.org/10.1136/jnnp-2013-305907.

  17. İİçöz, S., Tüzün, E., Kürtüncü, M., Durmuşş, H., Mutlu, M., Aksoy, M., Akman-Demir, G.,2010. Enhanced IL-6 Production in Aquaporin-4 Antibody Positive Neuromyelitis Optica Patients. Int. J. Neurosci. 120, 71–75. https://doi.org/10.3109/00207450903428970.

  18. Matsushita, T., 2019. Regulatory and effector B cells: Friends or foes? J. Dermatol. Sci. 93,2–7. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2018.11.008.

  19. Ma, X., Kermode, A. G., Hu, X., & Qiu, W. (2020). NMOSD acute attack: Understanding, treatment and innovative treatment prospect. Journal of Neuroimmunology,577387. doi:10.1016/j.jneuroim.2020.577387

  20. Miyamoto, K., Fujihara, K., Kira, J., Kuriyama, N., Matsui, M., Tamakoshi, A., Kusunoki, S., 2018. Nationwide epidemiological study of neuromyelitis optica in Japan. J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 89, 667–668. https://doi.org/10.1136/jnnp-2017-317321.

  21. Fujihara, K., Bennett, J. L., de Seze, J., Haramura, M., Kleiter, I., Weinshenker, B. G., … Yamamura, T. (2020). Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation, 7(5), e841. doi:10.1212/nxi.0000000000000841

47 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör