Nadir Hastalıklar


Yaşar Yurtsever – İstanbul Teknik Üniversitesi, MBG

Nadir hastalıklar adında olduğu gibi aslında o kadar da nadir değildirler. Toplumun yaklaşık olarak yüzde 6 ile 10’u bu nadir hastalık sınıfına mensup hastalıklardan dolayı acı çekmekteler.[1] 2010 yılında tespit edilen 7000’den fazla nadir hastalık çeşidi vardı ve sürekli yenileri bulunmaya devam etmektedir.[2] Avrupa Birliği’ne göre her 2000 kişiden 1 kişiyi, ABD standartlarına göre de her 200.000 kişiden birini etkileyen hastalıklar nadir hastalık olarak kabul edilmektedir.[3] Japonya’da bu oran 50.000’den az görünen hastalıklar için, Çin’de ise 1/2500 oranındaki hastalıklar olarak belirlenmiştir.[8]


Nadir hastalıkların büyük çoğunluğu genetik kökenlidir (yaklaşık olarak 80%) ve kalanları da genellikle çevresel veyahut idiyopatik yani nasıl geliştiği belirli olmayan hastalıklardır.[4] Ülkemizde de yaklaşık her 5 evlilikten birinin akraba evliliği olması sebebiyle nadir hastalıklar yaygın olarak görülmektedir.[3]


Çoğunluğu genetik temelli olduğu için mevcut imkanların yetersiz oluşu, gen terapileri ve çeşitli tedavi yöntemlerinin daha yeni yeni gelişiyor olması sebebiyle bu hastalıklarla yakın tarihlere kadar çok fazla çalışma yapılamamıştır ve mevcut olan tedaviler ya çok pahalı ya da kesin çözüm sunamamıştır. Hatta bu hastalıkların nadir görülmesi ve bu hastalıklar için bulunacak olan ilaçların ekonomik değeri olmayacağının düşünülmesi sebebiyle bu hastalıklara yetim hastalıklar, bulunan ve etkisi kanıtlanan ancak ekonomik nedenlerden ötürü piyasaya sunulamayan ilaçlara da yetim ilaçlar denmektedir.[4] Ancak günümüzde bazı hukuksal çalışmalar ve devletlerin verdiği destekler sayesinde hem çalışmalar hızlandırılmış hem de devlet desteği ile firmalar teşvik edilmektedir. Farkındalık amaçlı olarak 29 Şubat Nadir Hastalıklar Günü olarak belirlenmiştir.


Nadir hastalıklar bazen kendilerini belli bir zamana kadar göstermezler, bazen de daha çok küçük yaşlarda kendilerini gösterirler. Proksimal Spinal musküler Atrofi, Nörofibromatoz, Cam Kemik Hastalığı, Kondrodisplazi veya Rett sendromu gibi nadir hastalıkların belirtileri doğumda veya çocukluk döneminde ortaya çıkmaktayken; Huntingon hastalığı, Crohn hastalığı, Charcot-Marie-Tooth hastalığı, Amiyotrofik Lateral Skleroz gibilerinde ise erişkinlikte ortaya çıkmaktadır.[7] Bazılarının etkileri hafiftir, bazılarının ise etkileri ölümcüldür. Örneğin, Duchenne Muscular Dystrophy bir tür genetik temelli kas distrofisi hastalığıdır, çok küçük yaşlarda kendini gösterir ve yüksek oranda kas kayıplarına sebep olur halihazırda kesin tedavisi yoktur ve steroidler gibi ek takviyelerle etkiler hafifletilmeye çalışılır ve hasta ömrü çok iyi bakımlarda ancak 25-30’lu yaşlara kadar uzatılabilmektedir.[5]


Ayrıca nadir hastalıklar sadece bedensel olarak değil ruhsal ve zihinsel faaliyetlerde de kendilerini gösterir.[6] Çeşitli moleküllerin beyne verdiği hasarlar veya hastalığın getirdiği zorluklar ve eksiklikler sebebiyle meydana gelen ruhsal bozukluklar yaygın olarak görülmektedir. Yatağa bağlı kalmak, halihazırda var olan tedavilerin çok pahalı ya da erişilemez olması gibi durumlar hastaların ruh sağlıklarını olumsuz etkilemektedir.


Nadir hastalıklar sadece genetik tabanlı olmadığından bahsetmiştik. Bu cümleyi daha da genişletirsek eğer, nadir hastalık sınıfına giren hastalıklar diyerek aslında ülkelerin belirlediği yaygınlık kriterine uygun olan her hastalık nadir hastalık sayılmaktadır. Bu hastalıklar arasında nadir görülen kanser türleri, otoimmün hastalıklar, nadir görülen bulaşıcı hastalıklar gibi farklı kökene sahip hastalıklar da nadir hastalık sınıfına girmektedir.[4]


1- Glikojen Depo Hastalığı (GSD)


Glukoz-6-fosfat; ATP hidrolizi ile salınan fosfatın, glikoliz reaksiyonları sırasında hekzokinazlar kullanılarak glikoza bağlanmasıyla elde edilen glikozdan daha aktif bir bileşiktir. Bu bileşik hem glikozun yıkılarak enerjiye dönüştürüldüğü glikoliz hem de glikojenin monomeri glikoza parçalandığı glikojenez reaksiyonları için gereklidir.[9] Glikojen Depolama Hastalıkları, karaciğerdeki glikojenoliz reaksiyonlarının düzgün çalışmamasıyla ortaya çıkar. [10,11] Onlarca alt türü vardır ama Von Gierke olarak da bilinen GSD tip 1A hastalığı en çok bilinen alt türüdür. GSD otozomal resesif bir hastalıktır ve glikojenez sırasında, glikoz-6-fosfat bileşiğini glikoza dönüştüren, glikoz-6 fosfataz enziminin işlevini tam olarak yerine getirememesinden kaynaklanır.[10-12] Bu enzim 17. kromozom üzerinde G6PC geninden sentezlenir.[13] Hastalığa neden olan G6PC üzerinde görülen mutasyonların en yaygın olanı, genin ikinci anlamlı kısmı olan ekzonunda C ve T bazları arasında bir değişime sebep olan R83C mutasyonudur.[14] Gen terapisi çalışmaları, hastalığın tedavisi için rekombinant AAV vektörleri üzerine yoğunlaşmıştır. Birçok faktör, AAV vektörün serotip farklılıkları, hibridizasyon ile elde edilmesi, rekombinasyonda kullanılan yardımcı plazmidler vb. AAV ile gen terapisinin verimini etkiler.[15]


2- Amiyotrofik Lateral Skleroz


Amiyotrofik Lateral Skleroz kısaltılmış yaygın ismiyle ALS, kasların hareketinden sorumlu olan omurilik ve beyindeki motor nöronların hasara uğramasıyla ortaya çıkar.[16] Dünya çapında yılda 100.000 kişide 2 oranında görülür.[17] 2015’teki bir çalışmaya göre dünyada yaklaşık 225 bin ALS hastası vardır.[18] ALS vakalarının yaklaşık olarak %10’u genetik kökenlidir, %90’ı dış faktörlere bağlı olarak yani sporadik şekilde ortaya çıkmaktadır.[19] Genetik faktörlerin yanı sıra, glutamat eksitotoksisitesi, viral enfeksiyonlar, otoimmun olaylar, kurşun, cıva ve alüminyum gibi ağır metallere uzun süreli maruz kalmak ALS’nin nedenlerindendir[20]. ALS’nin başlangıç belirtilerini fark etmek zordur ve çoğu insan bu başlangıç belirtilerini umursamaz. Hastalığın ilk belirtileri kaslarda seğirme, titreme ve zayıflık olarak ortaya çıkar. İlk belirtinin hangi kas grubunda seyredeceği hastalar arasında farklılık göstermektedir ve ilerleyen süreçte vücut kaslarının çoğu etkilenir. ALS teşhisi için birçok yöntem uygulanır. Bunlar kas liflerinin elektriksel aktivitesini tespit eden Elektromiyografi (EMG), sinyalin gönderilme yeteneğini test eden Nerve Conduction Study (NCS), beyin ve omuriliğin ayrıntılı görüntülenmesi için Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ve kan ve idrar gibi laboratuvar testleridir.[21] Teşhis için yapılan testlerin çokluğu, ALS’nin ilk belirtilerinin diğer hastalıklarla karıştırılabilir olmasından kaynaklanır. ALS için tedavi çalışmaları günden güne artsa da henüz kesin bir tedavi bulunamamıştır, bu sebeple hastalığın seyrini yavaşlatmak ve hastanın yaşam kalitesini artırmak için çalışmalar yapılır. İlaç tedavileri incelendiğinde FDA’dan onaylı Riluzol ilacı göze çarpmaktadır. Riluzol ilacının uzun zamanlı sağkalım oranını düşük miktarda da olsa artırdığı tespit edilmiştir.[22] İlacın verimi düşük olsa da onaylanmasının ardından geçen 20 yılda kendisinden daha etkili bir ilaç keşfedilmemiştir. İlaç tedavisinin yanı sıra özellikle hastalığın ilerleyen evrelerinde fizik tedavi, konuşma terapisi, beslenme takviyeleri ve psikolojik terapi gibi destekleyici tedaviler çok önemlidir. Doktorlar, eczacılar, beslenme uzmanları, hemşireler, fizyoterapistler, psikiyatristler ve

hastanın akrabaları destekleyici tedaviler için iş birliği içerisindedirler.

3- Spinal Musküler Atrofi (SMA)


Spinal musküler atrofi (SMA) nöromusküler bir bozukluk olup motor nöronların kaybına ve ilerleyici kas kaybına neden olan kalıtsal bir hastalıktır. Otozomal resesif bir hastalık olan SMA 10.000 canlı doğumda yaklaşık 1 kişide görülür. SMA tip-1, 6 aylık ve daha küçük bebeklerde belirtileri görülür. SMA tip-2’nin 6-18 aylık bebeklerde belirtileri görülür. SMA tip-3, 18 aydan sonra belirtileri başlar. Genel olarak kas zayıflığı, zayıf kas tonusu, oturma- ayakta durma ve yürüme zorluğu görülür. Ayrıca solunum zorluğu, dilin büyümesi ve yutma güçlüğü de SMA'nın belirtileridir.[23]


Spinal musküler atrofi 5q13 kromozomu üstündeki iki tane SMN geni bulunur: SMN1 ve SMN2dir. Telomerik kopya SMN1, sentromer kopya SMN2dir. Sağlıklı bireylerde SMN1 geni motor nöronların oluşmasında önemli bir role sahiptir ve SMN1 geninde ekson 7 üzerinde meydana gelen mutasyon SMA hastalığına sebep olur. SMN protein seviyeleri hastalık şiddeti ile ilişkilidir. SMN1 ile neredeyse aynı sentromerik kopya olan SMN2, ancak tek başına SMA'dan koruma sağlayamadığından, hastalığın şiddetini doza bağlı bir şekilde değiştirdiği görülmektedir.[24]


Spinal musküler atrofinin kesin bir tedavisi bulunmamakla birlikte destekleyici ilaçlar vardır. SMA’da gen terapi çalışmaları devam etmektedir. Bu çalışmalardan birinde hücre çekirdeğine özel hazırlanmış nükleotit sekansı ekleyerek SMN1 gen fonksiyonlarını düzeltmeyi amaçlamaktadır. Bu gen terapisinde scAAV-9 ve scAAV-10 incelenmekte olan birincil vektörlerdir.[25] Başka bir tedavi yaklaşımı ise SMN2 geninin ekspresyonunu (aktivitesini) arttırmayı, böylece mevcut olan tam uzunlukta SMN proteini miktarını arttırmayı amaçlamaktadır.[26]


4- Fuhrmann Sendromu


Fuhrmann Sendromu ilk olarak 1980 ve 1982 yılları arasında Fuhrmann ve çalışma arkadaşları tarafından keşfedildi. Bu keşifte, akraba evliliği olmayan bir çiftin üçüz doğan çocuklarında, bacak, ayak ve ayak parmakları kemiklerinde bazı bozuklukların tezahür ettiği gözlemlenmiştir. Bu bozuklukların başında gelenler şunlardır: çok az ya da yapışık parmaklılık, kemik eğriliği ve hipoplazi. Bütün bu bulgular, Fuhrmann ve çalışma arkadaşlarının ilk olarak akıllarına, bunun otozomal olarak çekinik genlerle kalıtılan bir hastalık olabileceğini getirmiştir.[29] Daha ileri tarihli çalışmalarda bu öngörünün doğru olduğu kanıtlanmıştır. Fuhrmann sendromunun, WNT7A genininde meydana gelen silinme mutasyonlarından dolayı işlevini kaybetmesiyle ortaya çıktığı görülmüştür.[30] 3. kromozomda bulunan bu gen, Wnt-7a proteininin kodlanmasında görev alır ve bacak bölgesindeki iskelet yapısının gelişiminde büyük rol oynar.[28] Ayrıca bu gende meydana gelen mutasyonun, herhangi bir zeka geriliğine ve üreme bozukluğuna sebebiyet verdiği görülmemiştir.[27]






Referanslar

[1]: Knight AW, Senior TP. The common problem of rare disease in general practice. Med J Aust. 2006;185(2):82 83.

[2]: Rubinstein, Y. R., Groft, S. C., Bartek, R., Brown, K., Christensen, R. A., Collier, E., ... Vaught, J. (2010). Creating a global rare disease patient registry linked to a rare diseases biorepository database: Rare Disease-HUB (RD-HUB). Contemporary Clinical Trials, 31(5), 394–404. doi:10.1016/j.cct.2010.06.007

[3]: THD | Dünya Nadir Hastalıklar Günü. (2020). 26 May 2020 tarihinde alınmıştır, http://www.thd.org.tr/menu/257/dunya-nadir-hastaliklar-gunu

[4]: KÖKEN A.H., HAYIRLIDAĞ M., BÜKEN N.Ö. (2018). Sağlık hakkı bağlamında nadir hastalıklar ve yetim ilaçlar. Turkiye Klinikleri J Med Ethics Law Hist-Special Topics 2018;4(1):91-8

[5]: Biswas, S., & Acharyya, S. (2016). Identification of disease critical genes causing Duchenne muscular dystrophy (DMD) using computational intelligence. CSI Transactions On ICT, 5(1), 3-8. doi: 10.1007/s40012-016-0131-y

[6]: Nunn, R. (2017). “It’s not all in my head!” - The complex relationship between rare diseases and mental health problems. Orphanet Journal Of Rare Diseases, 12(1). doi: 10.1186/s13023-017-0591-7

[7]: Nadir Hastalıklar Hakkında [Internet]. [cited 2018 Jan 19]. Available from: http://www.orpha.net/ national/TR-TR/index/nadir-hastalıklarhakkında/

[8]: Jia, J., & Shi, T. (2017). Towards efficiency in rare disease research: what is distinctive and important?. Science China Life Sciences, 60(7), 686-691. doi: 10.1007/s11427-017-9099- 3

[9]: Berg, Jeremy M .; Tymoczko Stryer (2002). Biochemistry (5. published).. New York: WH Freeman and Company . ISBN 0-7167-3051-0 .

[10]: Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Type I glycogen storage diseases: disorders of the glucose-6-phosphatase/glucose-6-phosphate transporter complexes. J Inherit Metab Dis. 2015;38(3):511 519. doi:10.1007/s10545-014-9772-x

[11]: Janice Yang Chou, Dietrich Matern, Brian C. Mansfield and Yuan-Tsong Chen, “ Type I Glycogen Storage Diseases: Disorders of the Glucose-6- Phosphatase Complex”, Current Molecular Medicine (2002) 2: 121. https://doi.org/10.2174/1566524024605798

[12]: Burchell, A. (1992), The molecular basis of the type 1 glycogen storage diseases. Bioessays, 14: 395-400. doi:10.1002/bies.950140609

[13]: Hutton JC, O'Brien RM. Glucose-6-phosphatase catalytic subunit gene family. J Biol Chem. 2009;284(43):29241 29245. doi:10.1074/jbc.R109.025544

[14]: Lei, K. J., Chen, Y. T., Chen, H., Wong, L. J., Liu, J. L., McConkie-Rosell, A., Van Hove, J. L., Ou, H. C., Yeh, N. J., & Pan, L. Y. (1995). Genetic basis of glycogen storage disease type 1a: prevalent mutations at the glucose-6-phosphatase locus. American journal of human genetics, 57(4), 766–771.

[15]: Chou JY, Mansfield BC. Recombinant AAV-directed gene therapy for type I glycogen storage diseases. Expert Opin Biol Ther. 2011;11(8):1011 1024. doi:10.1517/14712598.2011.578067

[16]: Chiò, A., Logroscino, G., Hardiman, O., Swingler, R., Mitchell, D., Beghi, E., ... On Behalf of the Eurals Consortium. (2009). Prognostic factors in ALS: A critical review. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 10(5-6), 310-323. doi: 10.3109/17482960802566824

[17]: Chiò, A., Logroscino, G., Traynor, B. J., Collins, J., Simeone, J. C., Goldstein, L. A. & White, L. A. (2013). Global Epidemiology of Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review of the Published Literature.Neuroepidemiology, 41(2), 118-130. doi: 10.1159/000351153

[18]: Arthur, K. C., Calvo, A., Price, T. R., Geiger, J. T., Chiò, A. & Traynor, B. (2016). Projected increase in amyotrophic lateral sclerosis from 2015 to 2040.Nature Communications, 7(1). doi: 10.1038/ncomms12408

[19]: Zarei, S., Carr, K., Reiley, L., Diaz, K., Guerra, O., Altamirano, P., ...Chinea, A. (2015). A comprehensive review of amyotrophic lateral sclerosis. Surgical Neurology International, 6(1), 171. doi: 10.4103/2152-7806.169561

[20]: Rowland, L. P. & Shneider, N. A. (2001). Amyotrophic Lateral Sclerosis. New England Journal of Medicine, 344(22), 1688-1700. doi: 10.1056/nejm200105313442207

[21]: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Fact Sheet, National Institute Of Neurological Disorders And Stroke. Retrieved on 16 March 2020, from: https://www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/amyotrophic- lateral-sclerosis-als-fact-sheet#Diagnosis

[22]: Dharmadasa, T. and Kiernan, M. C. (2018). Riluzole, disease stage and survival in ALS. The Lancet Neurology, 17(5), 385-386. doi: 10.1016/s1474-4422(18)30091-7

[23]: J.R. Mendell, S. Al-Zaidy, R. Shell, W.D. Arnold, L.R. Rodino-Klapac, T.W. Prior, L. Lowes, L. Alfano, K. Berry, K. Church, J.T. Kissel, S. Nagendran, J. L’Italien, D.M. Sproule, C. Wells, J.A. Cardenas, M.D. Heitzer, A. Kaspar, S. Corcoran, L. Braun, S. Likhite, C. Miranda, K. Meyer, K.D. Foust, A.H.M. Burghes, and B.K. Kaspar (2017). Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. The New England Journal Of Medicine , Vol.377 No. 18. doi: 10.1056/NEJMoa1706198

[24]: Christian L. Lorson, Eric Hahnen, Elliot J. Androphy, & Brunhilde Wirth (1999). A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Genetics, Vol. 96, pp. 6307– 6311. doi: 10.1073/pnas.96.11.6307

[25]: Rithu Pattali ,Yongchao Mou & Xue-Jun Li (2019). AAV9 Vector: a Novel modality in gene therapy for spinal muscular atrophy. Nature, Gene Therapy vol. 26, pp.287–295

[26]: Rashin Mohseni, Mahmood Reza Ashrafi, Jafar Ai, Mahin Nikougoftar,Mahmoud Mohammadi, Masood Ghahvechi-Akbari, Alireza Shoae-Hassani & Amir Ali Hamidieh (2018). Journal of Molecular Neuroscience vol. 67, pp.247–257

[27]:“Furhmannsyndrome”Erişim:25.05.2020: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2410/fuhrmann-syndrome

[28]: “WNT7A Wnt family member 7A [Homo sapiens (human)]” Erişim: 25.02.2020: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7476

[29]: Huber, J.a; Volpon, J.B.b; Ramos, E.S.a Fuhrmann syndrome: two Brazilian cases, Clinical Dysmorphology: Nisan 2003 – Sayfa: 85-88

[30]: Woods CG, Stricker S, Seemann P, et al. Mutations in WNT7A cause a range of limb malformations, including Fuhrmann syndrome and Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia syndrome. Am J Hum Genet. 2006;79(2):402 408. doi:10.1086/506332


0 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi