Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı
Aylin Baytöre – Eczacılık, İstanbul Üniversitesi
Non alkolik karaciğer hastalığı (NAYKH) dünya çapında en yaygın karaciğer hastalığıdır. “Sessiz karaciğer hastalığı” gibi farklı isimleri de bulunmaktadır. Kabaca karaciğerde trigliserid şeklinde aşırı yağ birikimi olarak tanımlayabiliriz. Çoğu durumda aşırı kilolu olmakla bağlantılıdır.[1]
Karaciğerdeki bu yağlanmanın kendi başına bir hastalık olarak ele alınması ve bugünkü bakış açımızın sağlanması, 1980 yılında Ludwig tarafından yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Histopatolojik bulgulardan elde ettiği verilerle alkolik karaciğer hastalığına benzediğini ancak alkol kullanmayan kişilerde görülen bir tablo olduğunu belirtti.[2]
Karışıklığı önlemek adına bazı terimlerin tanımını bilmemiz gerekir:
Karaciğer yağlanması: Karaciğerde görülen tüm yağlanmaları kapsar, genel bir kavramdır. Karaciğer ağırlığının yaklaşık %5’ten fazlasının yağ olması durumudur. Alkol ya da alkol dışı nedenlerle görülebilir.[1] Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH/NAFLD): Alkol dışındaki nedenler ile görülen karaciğer yağlanmasıdır. Hepatositlerde trigliserid birikimi ile karakterizedir.[3]
● Steatoz: Karaciğerde yağlanma görülür ancak iltihabi inflamasyon durumu yoktur.
● Nonalkolik steatohepatit (NASH): Alkolik karaciğer hastalığında görüldüğü gibi hepatositlerde balonlaşma, iltihabi yayılma görülür. NASH, Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının daha ilerlemiş versiyonudur.[3]
Epidemiyoloji
Hastalığın dünya çapında yaygınlığı yaklaşık % 25’tir. Afrika'da % 13 Avrupa'da % 23 ve Orta Doğu'da % 32 gibi değişkenlik göstermektedir. Coğrafi varyasyon ve farklı etnik gruplar hastalık insidansı ve ciddiyetinde değişkenlik görülmesine sebep olur.[4]
Yaş, cinsiyet ve kilo NAYKH prevalansını etkilemektedir. Her yaşta görülür ancak yaşın artmasıyla beraber prevalans artar. 40-60 yaş arasında erkeklerde kadınlara göre daha sık görülmektedir. Obezite ve Tip II Diyabet prevalans üzerinde oldukça etkilidir. Obez hastalarda karaciğer yağlanması görülme sıklığı %30-100 arasında değişmektedir. Tip II Diyabetli hastalarda ise %10-75 oranında değişmektedir.[1]
Patofizyoloji
İnsülin Direnci
İnsülin, bir yemekten sonra veya hormon salımından sonra oluşan glukoz konsantrasyonlarındaki değişikliklere yanıt olarak pankreas tarafından salgılanır. İnsülin, bir yandan iskelet kası ve karaciğerde, yağ dokusunda glikoz alımını teşvik ederek ve diğer yandan hepatik glikoz üretimini baskılayarak glikoz metabolizmasını ve plazma konsantrasyonlarını sıkı bir şekilde düzenler. İnsülin ayrıca yağ asidinin yeniden esterleşmesini yağ dokusunda ve karaciğerde trigliseritlere dönüştürdüğü için lipid metabolizması üzerinde de etkilidir. Bu nedenle, NAYKH'nin gelişiminde insülinin rolü çok önemlidir.[5]
Çalışmalar, insülin direncinin NAFLD'nin karakteristik bir özelliği olduğunu göstermektedir. Bunun yanında bağışıklık hücrelerinden ve yağ dokusundan çözünür aracılar (TNF-a ve IL-6 gibi) da dahil olmak üzere çeşitli faktörler de etki etmektedir. İnsülin reseptörü substratlarının, C-Jun N-Terminal Kinaz (JNK1) veya nükleer IKB kinaz (IKK-β) inhibitörü gibi enflamatuar sinyal dönüştürücüler tarafından serin fosforilasyonu, insülin sinyallemesini bozan yönlerden biri olarak kabul edilir.[5]
İnsülinin endojen veya ekzojen etkilerinin azalması ve hedef organlarda amaçlanmış rolünü yapamaması insülin direnci olarak tanımlanabilir. İnsülin direnci, periferdeki lipolizi ve yağ asitlerinin karaciğere girişini artırarak VLDL olarak bilinen çok düşük yoğunluklu lipoprotein yapımını azaltır ve böylece karaciğerde yağlanmaya sebep olabilir.[1]
Oksidatif stres
Glutatyon, lipit peroksidasyonu, E vitamini, beta-karoten ve C vitamini gibi antioksidanların azalması oksidatif hasarı açık hale getirir. Son çalışmalar, oksidatif stresin karaciğer yağ birikiminin ve ardından karaciğer hasarının birincil nedeni olabileceği ve ROS (Reaktif Oksijen Türleri)'un fibroz gelişiminde dahi rol oynayabileceği fikrini desteklemektedir [5]
Mitokondri fonksiyon bozukluğu
Mitokondri, hücrenin en önemli enerji tedarikçisidir. Yağ asidi metabolizmasında çok önemli bir rolü vardır. Yağ asidi oksidasyonu, bir dereceye kadar artan yağ birikimini telafi etmek için yukarı regüle edilebilir. Bununla birlikte birçok çalışma, karaciğer ATP düzeylerinin NAYKH'de azaldığını göstermiştir. Bu tutarsızlık, NAYKH'nin karakteristiği olan karaciğer yağ yüklenmesi durumunda mitokondriyal disfonksiyona işaret eder.[5]
NAFLD'de mitokondriyal disfonksiyondan sorumlu mekanizmalar tam olarak anlaşılmamakla beraber disfonksiyon sebebiyle artan sitokin salınımı ve reaktif oksijen türleri antioksidanların azalması nekroinflamasyonu artırır.[1]
Laboratuvar Bulguları ve Teşhis
NAFLD, ultrason bilgisayarlı tomografi (CT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi görüntüleme çalışmaları ile teşhis edilebilir. NASH’de ise iltihaplanma, hepatosit balonlaşma gibi özelliklerinin varlığını ve yerini belirlemek için karaciğer biyopsisi gerekmektedir. Biyopsi steatohepatit ve fibrozisi tespit etmede oldukça önemlidir ancak invazif doğası ve maliyeti nedeniyle invazif olmayan yollara ihtiyaç sürmektedir. Genelde asemptomatiktir, bazı hastalarda sağ üst kadranda ağrı görülebilir. En sık rastlanan bulgu hepatomegalidir. Fizik muayenede en sık obezite ile karşılaşılır. Ancak ideal vücut ağırlığında da NAYKH görülmesi olasıdır. Laboratuvar bulgularında transaminaz düzeyleri yüksektir. Bazı hastalarda alkalen fosfataz (ALP) ve gama glutamil transferaz (GGT) enzimleri yüksek değerlerdedir.[6]
Tedavi
Ülkemizde ve dünyada doğrudan bu hastalık için ruhsatlandırılmış herhangi bir ilaç bulunmamaktadır. Tedavi her hastada diyet ve egzersiz ile başlar. Altta yatan metabolik bozukluğun ne olduğuna bakmaksızın bu yaklaşım temel başlangıçtır. İlaç tedavisi ise altta yatan soruna yönelik şekillendirilir.[2]
Hastaların yaşam tarzında değişiklik yapması, ideal vücut ağırlığına ulaşmaları, enerji dengesinin sağlanması steatoz üzerinde olumlu etki göstermektedir. Cerrahi uygulamalar da mevcuttur. Hekim onayı ile, özellikle morbid obez hasta grubunda medikal tedavilere yanıt alınamamışsa bu yöntem alternatif bir tedavi olarak görülür.[1]
Tıbbi Beslenme ve NAYKH
Karbonhidrat; diyet ile alınan karbonhidratlar bilhassa şekerler insülin miktarına ve hepatik novo lipogeneze katkıda bulunur. Fruktozun karaciğerde metabolizması, lipogenik potansiyeli olduğu için, azalmış insülin duyarlılığını ortaya çıkarır. Fruktoz ile tetiklenen novo lipogenez yağ asitlerinin intrahepatik kullanımını arttırır ve hastalığın oluşmasına sebep olabilir. Ayrıca yapılan çalışmalar fruktoz kaynaklı karaciğer yağlanmasında artmış reaktif oksijenler ve oksidan/antioksidan oranında meydana gelen dengesizlik ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Düşük karbonhidratlı diyetler obezite ve NAYKH tedavisi için kullanılır, böylece hastalarda ağırlık kaybı teşvik edilir ve azalmış trigliserit içeriği görülür.[1]
Yağ; yağ alımının yüksek olması hastalık gelişimi için risk faktörüdür. Akdeniz diyeti kardiyovasküler riski azaltarak insülin duyarlılığını arttırmada yararlıdır. Çalışmalarda tekli doymamış yağ asidinin (MUFA) fazla alımı yüksek HDL kolesterol ve düşük serum trigliserit düzeyi sağlar böylece diyabetli hastalarda glisemik kontrol geliştiği görülmüş.[1]
Protein; proteinin gereksinimi vücut ağırlığı ve sağlık durumuna göre değişkenlik gösterir. Yetişkinlerde normal protein alımı %16-17 olmakla beraber bizim toplumumuzda bu oran %12-15 civarındadır. Aşırı alımında ise böbrek fonksiyonlarında istenmeyen etkilere yol açabilir.[1]
Vitamin ve mineraller; hastalığın patogenezinde lipit peroksidasyonu ve antioksidan kapasitede fazla kullanıma bağlı baskılanmanın önemli olduğu bilinmektedir ancak erken dönemde antioksidan kapasitenin iyi korunduğu saptanmıştır. Düşük D vitamini burada önemli bir faktördür. Düşük 25 hidroksi D ve yüksek parathormon seviyelerinin hastalıkla ilişkili olduğu bulunmuştur. Yağlı balıklar, süt, maydanoz, gibi besinler D vitamini bakımından zengin olsa da günlük ihtiyacı karşılamada yeterli değillerdir. E vitamini önemli antioksidanlardandır. NASH hastalarında oksidatif stres ve karaciğer hasarını azaltabilir. NASH olan aynı zamanda ağırlık kaybedemeyen obez çocuklarda E vitamini tedavisi ile serum aminotransferaz düzeylerinde önemli bir azalma görülmektedir.[1]
Referanslar
1. Güngör, H., & Türker, P. (2016). Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı ve Tıbbi Beslenme. Güncel Gastroenteroloji, 296-304.
2. Sonsuz, P. D. (2007). Nonalkolik Karaciğer Yağlanması. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikler, (s. 91-98). İstanbul.
3. Sonsuz, A., & Baysal, B. (2011). Karaciğer Yağlanması ve Non Alkolik Steatohepatit. Güncel Gastroenteroloji, 98-106.
4. Maurice, J., & Manousou, P. (2018). Non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Medicine, 245-250.
5. Marsh, S., Hu, J., & Feng, W. (2016). The Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Genetic Background. Gastroenterology Research and Practice.
6. Neuschwander-Tetri, B. A. (2017). Non-alcoholic fatty liver disease. BMC Medicine.