beyaz logo.png

Onkolitik Virüsler ve Kanser

Zeynep SALGIN – Biyoloji/ Yüksek Lisans, Fen Bilimleri Enstitüsü, Aydın Adnan Menderes Üniversitesi


Virüslerde, genel çerçevede bulunan replikasyon mekanizması bölünme ve çoğalma eşiği yüksek olan hücrelere doğru bir eğilim göstermesiyle birlikte, oluşturulmaya çalışılan bu tedavi yöntemi daha çok normal ve sağlıklı hücreleri değil tümör hücrelerini hedef almaktadır. Tabii her virüs ailesi bu tedaviye dâhil olmayıp bazı virüs aileleri daha çok atılım göstermektedir[1]. Kanser tedavisi olarak virüsleri kullanma düşüncesi çok da uzak sayılmamakla birlikte 1950’li yıllara dayanmaktadır[2]. Ama kayıta değer ilk yapılan çalışmalar ise 1991 yılında açığa kavuşmuştur[3].


Herpes simpleks virüs (HSV) ile birlikte fare glioblastoma modeli çalışmasında nörovirulans özellikleri indirgenmeye uğramış timidin kinaz (negatif/ Dlsptk (Dlsptk; tek gen delesyonuna sahip onkolitik virüs) (açılımı?)), onkolitik viroterapi uygulamaları başlamıştır[4]. İlerleyen tedavi yöntemleri, teknoloji ile beraber genetik mühendisliği ve rekombinant teknoloji ile paralel olarak üretilen virüsler tanı ya da tedavi amacıyla kullanılmaktadır[5]. Bu çalışmaların olumlu sonuçlar elde edilişine kadar yapılan araştırmalarda ilk öncelikle yabanil tiplerde bulunan virüslerin doğal tümör öldürücü etkileri uygulanırken 1991 yılındaki çalışmayla bir ilke adım atılmış ve genetiği değiştirilmiş bir virüs, anti-tümoral ajan olarak bilim dünyasına ‘merhaba’ demiştir[6]. Onkolitik virüslerin tümörlere etki ederek ölümüne sebep oluşumundaki mekanizma, moleküler ve hücresel düzeyde bunu nasıl sağladıklarını tam olarak gün yüzüne çıkarılamasa da transfer edilen tümör hücrelerinde virüslerin geçirdiği replikasyon sonucu hücrelerin ölümüne sebep olur ve doğal olarak bağışıklık sistemine olumlu yönde katkı sağlamaktadır[7]. Devam eden çalışmalar neticesinde örnek olarak kullanılan bazı virüs aileleri ise hem spesifik seçiciliği bulunmayan virüslerin genetik özelliklerinin değiştirilerek uygulanan HSV (Herpes simpleks virüs), AV (Adenovirüs), VSV (Vesiküler somatitis virüs) hem de daha bir çok (Reovirüs, newcastle hastalığı virüsü vb.) spesifik seçiciliği olan virüs aileleri öncülük etmişlerdir [8-10]. Akıllara gelen bir soru ise şu: Bunca virülans etkenler insan gibi karmaşık bir organizmaya olumsuz etkiler gösterdiğinde nasıl bir çözüm üretileceği idi.


Tablo 1: Seçili DNA virüslerinin özellikleri.



Kanser Hücrelerine Giriş Aşaması


Onkolitik virüs çeşitlerine değinmeden önce sistemsel olarak mekanizmalarına bakacak olursak eğer; herhangi bir konak belirlendikten sonra konakçı hücreye, tümör hücrelerinde yüksek seviyede sentezlenen hücresel yüzey reseptörlerini hedef olarak entegre işlemleri oluşturmaktadırlar [11]. Virüs çeşitlerinin oluşturduğu bu entegre işlemlerinde bazı virüsler birden fazla giriş reseptörlerini kullanırken bazı virüsler ise tek birini kullanırlar. Bazıları ise bunların hiçbirini kullanmadan sadece endositoz yolunuda tercih etmektedirler. Hücrelerde bulunan ölüm sistemlerine etki ederek işlev sahibi olan bu onkolitik virüsler, hücreler üzerindeki transgenin özellikleri baz alıp apoptoza, nekroza, otofajiye veya da tümoral etkiyle kan damarlarında yıkıma, sistemdeki antitümoral immün sistemin uyarılması gibi dolaylı ya da dolaysız koşullarda hücrelerin ölümüne sebep olmaktadırlar [12].


Şekil 1: Onkolitik virüsün kanser hücresine giriş mekanizması ve moleküler etkileri [5].


Onkolitik virüslerin terapötik yaklaşımları, direk kanser hücresinin lizizi ve anti-tümör immün yanıtlarının dolaylı olarak aktivasyonunun bir bileşimi ile belirlenebilmektedir. Onkolitik virüs enfeksiyonu üzerine kanser hücreleri, endoplazmik retikulum (ER) ve genotoksik stresten oluşan bir antiviral yanıt başlatmaktadırlar. Bu yanıt, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artmasına ve antiviral sitokin üretiminin başlamasına yol açarlar. ROS ve sitokinler, özellikle tip I interferonlar (IFN'ler), enfekte olmuş kanser hücresinden salınır ve bağışıklık hücrelerini etkiler. (antijen sunan hücreler, CD8 +T hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücreler). Daha sonra, onkolitik virüs, viral soy, patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler), tehlikeyle ilişkili moleküler şablon sinyalleri (DAMP'ler) ve neo-antijenler dahil olmak üzere tümörle ilişkili antijenler (TAA'lar) salan onkolize olayına neden olur. CD40L, CD40 ligandı; dsRNA, çift sarmallı RNA; HMGB1, yüksek mobilite grup kutusu 1; HSP, ısı şoku proteini; IL-2, interlökin-2; IL-2R, IL-2 reseptörü; MHC, temel doku uyumluluk kompleksi; ssRNA, tek sarmallı RNA; TCR, T hücresi reseptörü; TNFa, tümör nekroz faktörü-α.


Yanıt Aktivasyonları


Tümör hücrelerinin onkolitik virüslerden etkilenişi sonucunda bu hücrelerin yanıtları genellikle immün sistemdeki anti-tümöral aktivasyon çeşitliliğine bağlıdır. Bu görülen etkiler ise endoplazmik retikulum (ER) stresinin yaşanması veya da genotoksik streslerin görülmesi ile kendini belli etmektedir. Bu ER ve genotoksik streslerin yaşanması sonucunda tümör hücrelerinde reaktif oksijen türevleri (ROS)’nin yüksek miktarda sentez edilmesine ve antiviral sitokin bileşiğinin üretimi söz konusu haline gelmektedir [13].


Onkolitik Virüs Çeşitleri ve Bazı Çalışmalar


Adenoviridae:

Günümüzde kanserin tedavisi seçeneklerinde, gen tedavi yöntemleriyle farklı bir boyut kazanmıştır. Onkolitik virüs tedavisi içerisinde de Adenovirüsler kullanım açısından yaygın hale gelmiştir. Çin’de tekrarlama yetisi kazanmış nazofaringeal kanser çeşidinde Adenovirüs mutantlarının diğer kanser tedavi yöntemleri olan kemoterapi ile kombinasyonu kurularak standart tedavi prosedürleri arasına dahil edilmiştir. Bu virüs ailesi tümör hücrelerine ilk girişte tümöral E1 proteinini sentezlerler. Bu proteinin oluşum aşamasında 2 gen etkin rol oynamaktadır. Bunlar E1A ve E1B olmakla birlikte ayrıca bu genler farklı iki karaktere sahip olan onkojenik yapıda var olan virüsünde oluşumuna zemin hazırlamaktadırlar. Bu genlerin ürünleri ise hücrenin bölünme evrelerinden biri olan S evresini indükleyerek adenoviral’in replikasyonunda öncül olan ilk aşamadır. Onkolitik adenovirüsün oluşumunda E1A geninin çıkarılmasıyla oluşan virüste delesyon geçirmiş mutant, hücre bölünme aşamaları olan G1 evresinden S evresine geçişi durdurarak, retinoblastoma proteinin antiviral işlevinin kayıbına neden olmaktadır [14].


Bir diğer önemli gen olarak bahsettiğimiz E1B geninin bloke edilmesiyle gerçekleşen olaylar ise , viral replike mekanizmasının ve programlı hücre ölümlerinde rol oynayan p53/Apoptosis neden olmaktadır. Bu genler arasında karşılaştırma yapıldığında ise ortaya çıkan şunlar olmuştur ki; E1A geninin çıkarılmasıyla oluşan mutantların, E1B geninin çıkarılmasıyla oluşan mutantlara nazaran daha fazla onkolitik sonuçlar göstermiştir. Bu etki bazı çalışmalar sonucunda arttırma yoluna gidilerek E1A’nın da etkisinin fazla olmasına yoğunlaştırmıştır. Bu sayede de p53 ekspresyonu in vitro koşullarda tasarlanılarak tümör hücrelerinde görülen p53 yetersiz geç aşama replikasyon işleminde verimli olması sağlanmıştır. Sonuç olarak yeni tasarlanmış apoptozis formları oluşur ve ortaya yeni virion çıkmaktadır. Son yıllarda devam eden çalışmalar neticesinde ise Human adenoviruses (HAdVs), serotip 5 üzerine durulmuştur. Laboratuvar koşullarında üretimi ile kansere tedavi olma yolunda birçok farklı vektörel mutant virüsler (Canine adenoviral vektör, Porcine, Bovine Adenovirusler) gibi translasyonel araştırmalarda ve klinik çalışmalarda kullanılmaktadır [15].


Onkolitik virüsler ile yapılan kanser tedavi çalışmaları son yıllarda bilim insanları tarafından literatürde önemi üzerine basarak savunmaktalar ve olumlu sonuçlarını kanıtlarıyla sunmaktadırlar. Yukarıda bahsedilen iki virüs ailesinden kısaca bahsedilmek ile birlikte en çok çalışılan virüs türleridir. Fakat diğer virüs türleri de örneğin (Reovirus, Rhabdovirus, Alphavirus vb.) Ulusal Sağlık Örgütü tarafından alternatif tedavi yöntemi olarak virüsleri sınırlamaktadır. Bu savunmanın en şiddetli kaynağı ise bahsedilen virüs çeşitleri ile üretilen ilaçların piyasada fazlasıyla bulunmasıdır. En önemlileri bakımından ise Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış T-VEC ‘dir. Yeni formlar oluşturularak viral nanotaşıyıcı rolünü üstlenen mutant virüsler terapötik enzimler, onkogenler ya da sitokin gibi yapısal işlevlere sahip etkenleri susturucu etkilerek sağlayacak RNA’ları sentezleyen gen veya çoklu gen gruplarını, sinyal yolaklarını kanser dokularına ya da hücrelerine taşıyabilmektedirler. Bu taşıyıcılar gelişim mekanizmasını ya da mitotik bölünme evrelerini, hücresel değişimleri direkt bozabilme etkisine sahip olabilir ya da immün sistem hücrelerinin tümörleşmiş dokulara doğru ilerlemesini dolaylı ya da dolaysız farklı yollarla da etkisi altına alabilmektedirler.


Herpes Simpleks virüsü ile ilk defa melanom tümör hücrelerinin boyut küçültme işlemleri başarıyla sonuçlanmış ve FDA tarafından onay almıştır. Fakat araştırmalar hızla devam etmekte ve faz III aşaması ile beraber hala alternatif bir tedavi yöntemi olarak kabul görmüştür. Rekombinant DNA teknolojisinde de yaygınlıkla kullanılan ve bilinen p53 geni ise uzun zamandır kanser tedavilerinde tümör baskılayıcı kabul edilip bu oluşturduğu etkiyi son çalışmalarda bilim insanları gen transfer işlemleriyle, yoğun olarak kullanılan kimyasal tedavi uygulamalarında ya da aynı şekilde ışın tedavisi gibi tedaviler ile kullanılıp yeni bir kombinasyon oluşturmak için çaba göstermektedirler. Ve tüm bu neticeler doğrultusunda artık hastaların ilaç veya da cerrahi tedavi şekillerinin yeni bir boyut kazandığını bilmeleri ve gelişen teknolojiyle birlikte artık ‘moleküler cerrahi’ teriminin karşılarına çıktığını görmekteyiz. Bir diğer terimimiz ise sitotoksik gen tedavisi diyebiliriz. Bu yöntem de ise iyi huylu bir doku ya da hücreleri koruma altına alırken tümör hücrelerinin öldürülmesinde bizlere yardımcı olmaktadır. Bir nevi yabanil şovalye olarak adlandırabiliriz. Bu yabanil şovalyeler toksik etki göstermeyen ön ilaçları sitotoksik madde formlarına dönüştürerek enzimlerle transdükte etmektedirler. Örnek olarak lenfosit aktivasyonu, gen tedavileri, farklı kanser türleri üzerinde çalışmaları ve gösterdiği etkileri, seçiçi tümör hücrelerini öldürme gibi maharetleri ile bizlerin yanında olduğunu sergilemektedirler. Bu moleküler cerrahi işlemlerini titizlikle uygulayan şövalyelere bir teşekkür borçluyuz[16].






Referanslar


1. Koç, B. T., & Nural, E. R. O. L. (2016). Onkolitik Viroterapi Ve Bazı Onkolitik Viruslar İle Yapılan Anti-Tümöral Uygulamalar. Harran Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi, 5(2), 196-201.

2. Ekenel M. Glial Tümörlerde İmmünoterapide Güncel Gelişmeler. Türkiye Klinikleri Tıbbi Onkoloji-Özel Konular, 2019, 12.4: 66-72. , Erişim: 08.05.2022).

3. Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM, 1991: Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science, 252, 854-856.

4. Vähä-Koskela MJ V, Heikkilä JE, Hinkkanen AE, 2007: Oncolytic viruses in cancer therapy. Cancer Lett, 254, 178-216.

5. Koç BT. Terapötik Newcastle Disease Virus (NDV)’un İmmun Sistem ve İnsan Tümör Hücresi ile Etkileşimi: Onkolitik Viroterapi. Cumhuriyet Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 1.2: 8-18.

6. Kelly E, Russell SJ, 2007: History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Mol Ther, 15, 651- 659.

7. Bourke MG, Salwa KJ, Harrington MJ, Kucharczyk MJ, Forde PF, Kruijf, Soden D, Tangney M, Collins JK, O’Sullivan GC, 2011: The emerging role of viruses in the treatment of solid tumours. Cancer Treatment Rev, 37, 618-632.

8. Russell SJ, Peng KW, Bell, JC, 2012: Oncolytic virotherapy. Nature Bio, 30, 658-670.

9. Sze DY, Reid TR, Rose SC, 2013: Oncolytic virotherapy. J Vasc Interv Radiol, 24, 1115-1122.

10. Yazıcıoğlu MN. Kanserde Viral Gen Tedavisi Uygulamalarında Güncel Durum. Türkiye Klinikleri Tıbbi Onkoloji-Özel Konular, 2014, 7.3: 113-118. (Erişim: 16.05.2022).

11. Bilgir, F. Hematolojik Maligniteler ve İmmünoterapi. Türkiye Klinikleri Hematoloji-Özel Konular, 2020, 13.3: 1-5. Erişim: 18.05.2022).

12. Ginn SL, Alexander IE, Edelstein ML, et al. Gene therapy clinical trials worldwide to 2012—an update. J Gene Med. 2013 Feb;15(2):65-77, ÜCD Güncelleme Serileri, Nisan 2020, Cilt: 9,Sayı: 2, Erişim: 20.05.2022).

13. Yazıcı O. Acat M, Çetinkaya E. Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler. Plevra Hastalıkları, 283. Erişim: 14.05.2022).

14. Cerullo V, Vaha-Koskela M, Hemminki A, 2012: Oncolytic adenoviruses: A potent form of tumor immunovirotherapy. Oncoimmunol, 979-981.

15. Wong HH, Lemoine NR, Wang Y, 2010: Oncolytic viruses for cancer therapy: Overcoming the obstacles. Viruses, 2, 78-106, Erişim: 17.05.2022).

16. Kanai R, Zaupa C, Sgubin D, Antoszczyk SJ, Martuza RL, Wakimoto H, Rabkin SD, 2012: Effect of γ 34.5 deletions on oncolytic herpes simplex virus activity in brain tumors. J Virol, 86: 4420-4431.


16 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör