OTC İlaçlar-2 ‘Ağrı ve Ateş Durumunda Kullanılan OTC Etken Maddeler’
Seda İpek - Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi-Eczacı/Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Yüksek Lisans Öğrencisi
Geçtiğimiz yazıda (OTC İlaçlar-1) kullanım amaçlarına göre OTC ilaçları tablo halinde vermiştik. Şimdi bu ilaçların daha doğrusu etken maddeleri daha detaylı inceleyeceğiz. Öncelikle hatırlatma olarak ‘Kullanım Amaçlarına Göre OTC İlaçlar’ın tablosunu tekrar paylaşacağım.

Geçtiğimiz yazıda (OTC İlaçlar-1) kullanım amaçlarına göre OTC ilaçları tablo halinde vermiştik. Şimdi bu ilaçların daha doğrusu etken maddeleri daha detaylı inceleyeceğiz. Öncelikle hatırlatma olarak ‘Kullanım Amaçlarına Göre OTC İlaçlar’ın tablosunu tekrar paylaşacağım.

Aslında bu tabloda yer alanlar ilaçların içerisine giren etken maddelerdir. Bu yüzden bundan sonra ilaç yerine etken madde ifadesini kullanacağım.
Ağrı ve Ateş Durumunda Kullanılan Etken Maddeler
1)Asetaminofen

Non steroidal antiinflamatuvar grubunda olan asetaminofen ‘parasetamol’ adıyla da bilinmektedir. Antiinflamatuvar etkisi yok denecek kadar az olan asetaminofen ateş durumunda en çok reçete edilen etken maddelerden biridir. Aspirinle ortak olarak antipiretik (ateş düşürücü) ve analjezik (ağrı giderici) etkileri vardır. Bu etken madde az ve orta şiddetteki ağrıların giderilmesinde (başağrısı, menstrual periyod ağrıları, diş ve sırt ağrısı, osteoartrit, nezle ve grip ağrıları) ve ateşin düşürülmesinde kullanılır. Asetaminofenin kullanımı 1951 yılında FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından onaylanmıştır. Şurup, efervesan tablet, injeksiyon, suppozituvar gibi birçok ilaç formunun içerisinde yer almaktadır. Ayrıca bu etken madde alerji ilaçları, soğuk algınlığı ilaçları, uyku ilaçları gibi 600 den fazla OTC ilaçların içinde de kombine olarak bulunmaktadır. Genel olarak oral (ağızdan) yoldan kullanılan asetaminofen bazı durumlarda intravenöz (damar içi) olarak da kullanılmaktadır.
Asetaminofen Kullanımı Nasıl Olmalıdır?
Oral (ağızdan) yolla kullanılan asetaminofen bir bardak su ile yutulmalıdır. Kullanılırken ezilmemeli, parçalanmamalı ve bölünmemelidir. Ürünün paketinde yer alan KÜB/KT (Kısaürün bilgisi, kullanma talimatı) bilgisine bakılmalı ve dikkatlice okunmalıdır. Emin olunamayan durumlarda doktora ya da eczacıya danışılmalıdır. Doktorun yazdığı doz dışında fazladan asetaminofen dozu alınmamalıdır.
12 yaşından küçük çocuklarda kullanılacaksa 24 saatte 5 dozdan fazlası verilmemeli, doktorun çocuğun ağırlığı ve yaşı esas alarak yazdığı doz verilmeli ve bu doz dışına çıkılmamalıdır. Yetişkin grubu hastalarda ise bir günde kullanılabilecek maksimum doz 4000 mg dır.
Asetaminofen kullanımından sonra aşağıdaki belirtilerden biri ya da bir kaçı sizde mevcut olursa doktorunuzu arayıp durumu hemen bildirin:
- Bulantı
- Mide üst kısmında ağrı
- Kaşıntı
- İştahın azalması
- Koyu renki idrar
- Çamur kıvamında dışkı
- Sarılık (cilt ya da gözde)
Eğer derinizde kızarıklık ya da vücuda yayılan ve kabartı ve soyulmaya neden olan döküntü meydana gelirse asetaminofen kullanımını bırakmalısınız ve doktorunuza haber vermelisiniz.
Asetaminofene karşı alerjiniz varsa veya ciddi bir karaciğer rahatsızlığınız varsa asetaminofen kullanmamalısınız. Bu gibi durumlarda doktorunuza ilacı yazmadan önce durumunuzu bildirmelisiniz.
Ayrıca alkolik karaciğer rahatsızlığınız (siroz) varsa ya da bir günde üçten fazla alkollü içecek tüketiyorsanız doktorunuzun önerisi olmadan asetaminofen kullanmamalısınız.
Hamile iseniz, doktorunuz asetaminofen kullanımının sizin için güvenli olup olmadığına karar vermeden tek başınıza asetaminofen kullanımından kaçınmalısınız. Doktorunuz uygun gördüğü takdirde size asetaminofeni reçete edecektir.
Asetaminofen anne sütüne geçebilir. Eğer emzirme dönemindeyseniz doktorunuza durumu bilidrimelisiniz.
Doktor tavsiyesi olmadan 2 yaşından daha küçük çocuklarda asetaminofen kullanılmamalıdır.
En az 50 kilogram ağırlığında olan yetişkinler tek seferde 1000 mg dan fazla asetaminofen dozu almamalıdır. 1günde 4000 mg dan fazlası kullanılmamalıdır.
Asetminofen içeren diğer ilaçlarla beraber kullanımı ölümcül dozlara neden olabilir.
Yenidoğanlarda asetaminofen içeren damlalık ve oral şırınga formları mevcuttur. Sıvı formdaki asetminofen ise kullanımından önce mutlaka çalkalanmalıdır. Çiğnenebilir tablet formunda olanlarsa yutulmadan önce çiğnenmelidir.
Asetaminofen içeren ilacın dağılma/parçalanma ihtimaline karşı elimize aldığımızda ellerimizin kuru olmasına dikkat etmeliyiz. Normal tablet formunda olan asetaminofenin tamamını yutmadan önce çiğnemeden dilimize yerleştirmeli ve bir miktar orada çözünmesini bekledikten sonra bir bardak su ile yutmalıyız.
Suda çözünen granül formunda asetaminofeni kullanırken suda çözmeli ve çözdükten sonra hemen içilmelidir. Tüm dozu aldığımızdan emin olmak için aynı bardağa bir miktar daha su koyup karıştırıp tekrar içmeliyiz.
Aşağıdaki durumlarda asetaminofen kullanımını bırakın ve doktorunuzu arayın:
- Kullanımından 3 gün sonra devam eden ateş durumu
- Kullanımından 7 gün sonra devam eden ağrı durumu (çocuklarda ise 5 gün sonra)
- Deri döküntüsü, devam eden baş ağrısı, kızarıklık ya da şişlik durumunda,
- Semptomların daha kötüye gitme durumunda ya da yeni semptomların meydana gelmesi durumunda
Doktora gitmeden önce asetaminofen kullanımınız varsa bu durumu doktorunuza bildirmelisiniz. Çünkü aseaminofen kullanımı idrarda şeker gibi beklenmeyen laboratuvar sonuçlarına neden olabilmektedir.
Olası Yan Etkiler Nelerdir?
Asetaminofene karşı gelişen alerjik reaksiyonların belirtileri şunlardır:
- Ürtiker
- Nefes almada zorluk
- Yüz, dudak, dil ve boğazda şişlik
Bu belirtilerin olduğu durumlarda hastanelerin acil servisine başvurulmalıdır.
Genel olarak bakıldığında, asetaminofen önerilen dozlarda uygun bir biçimde kullanıldığında vücut tarafından iyi tolere edilebilen bir etken maddedir. En çok rapor edilen yan etkiler; bulantı, kusma ve konstipasyon (kabzlık)dur. İnjeksiyon halinde uygulanan formlarda ise injeksiyon yerinde ağrı ve injeksiyon yeri reaksiyonları en sık rapor edilen yan etkiler arasındadır.
Hepatik Etkiler:
Yaygın (%1-%10): Aspartat aminotransferaz enzim artışı
Ender (%0.1 den az): Hepatik transzminaz enzim artışı
Sıklığı rapor edilmemiş: Karaciğer yetmezliği
Gastrointestinal Etkiler:
Çok yaygın (%10 ve daha fazla): Bulantı, kusma
Yaygın: Karın ağrısı, diyare(ishal), konstipasyon(kabızlık), dispepsi(hazımsızlık), karın şişkinliği
Sıklığı rapor edilmemiş: Ağız kuruluğu
Hipersensitivite:
Pazarlama sonrası raporlama: Anaflaksi, hipersensitivite (aşırı duyarlılık) reaksiyonları
Hematolojik Etkiler:
Yaygın: Anemi, postoperatif (operasyon sonrası) hemoraji
Çok ender: Trombositopeni, lökopeni, nötropeni
Dermatolojik Etkiler:
Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Ender: Akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP) gibi ciddi deri reaksiyoları, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz
Çok ender: Lyell sendromu, pemfigoid reaksiyonu, püstüler kaşıntı
Solunum Sistemi Etkileri:
Yaygın: Dispne, anormal nefes sesleri, pulmoner ödem, hipoksi, plevral efüzyon, stridor, hırıltılı solunum, öksürme
Kardiyovasküler Sistem Etkileri:
Yaygın: Periferal ödem, hipertansiyon, hipotansiyon, taşikardi, göğüs ağrısı
Metabolizma Üzerine Etkileri:
Yaygın: Hipokalemi, hiperglisemi
Sinir Sistemi Etkileri:
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Sıklığı rapor edilmemiş: Distoni
İskelet-Kas Sistemi Etkileri:
Yaygın: Kas spazmları, trismus(çene kilitlenmesi)
Psikolojik Etkiler:
Yaygın: Insomnia (uykusuzluk), anksiyete
Ürogenital Etkiler:
Yaygın: Oligüri
Lokal Etkiler:
Yaygın: İnjeksiyon yerinde ağrı, injeksiyon yeri reaksiyonları
Göz Üzerine Etkileri:
Yaygın: Periorbital ödem
Diğer:
Yaygın: Yüksek ateş, yorgunluk
Ender: Halsizlik, keyifsizlik
Asetaminofenin Diğer Etken Maddelerle Etkileşimi
Aşağıdaki tablo asetaminofen etken maddesinin diğer etken maddelerle etkileşimini alfabetik olarak göstermektedir. Parantez içinde gösterilen harfler (P (F) gibi) ingilizce yazılış esas alınıp türkçe okunuşu belirtmektedir.

Eğer bu etken maddelerden herhangi birini içeren bir ilaç kullanıyorsanız asetaminofen kullanırken dikkatli olmalısınız ve kullandığınız ilacın ne olduğunu, hangi süreden beri kullandığınızı, ne için kullandığınızı doktorunuz ve eczacınızla paylaşmalısınız.
2)Non Steroidal Anti İnflamatuvarlar (NSAİ)
Prostoglandinler vücudumuzdaki hücrelerimiz tarafından üretilen ve bir çok önemli işlevi olan kimyasallardır. Bu kimyasallar kanın pıhtılaşma mekanizmasında görev alan platelet (trombosit) fonksiyonunu desteklemetedir. Ayrıca mide yüzeyini asit etkilerden koruma görevi de vardır. Bununla birlikte iyileşme için gerekli olan inflamasyon sürecini kolaylaştırırken; ağrı ve ateşe de neden olmaktadır. Prostoglandinler vücudumuzun siklooksijenaz (COX) denilen hücreleri tarafından üretilmektedir. COX-1 ve COX-2 olarak iki tane siklooksijenaz enzim türevi bulunmaktadır. Ayrıca 2012 yılında COX-3 denilen izoformu da keşfedilmiştir. COX-1 esas izoform iken, COX-2 indüklenebilen izoformudur.

COX-1 enzimi, endotelyum ve gastrik mukozadan salınan antitrombotik ve sitoprotektif (hücre koruyucu) bir kimyasal olan prostoglandin ailesi üyesi prostosiklin üretimine öncülük etmektedir. İnflamasyon durumunda sitokinler tarafından indüklenen COX-2 enzimi ise COX-1 enziminden sonra keşfedilmiştir. Non steroidal anti inflamatuvarlar COX enzimlerini bloke ederek vücutta prostoglandin üretimini azaltırlar. Sonuç olarak, prostoglandin üretiminin azalmasıyla devam eden inflamasyonla beraber ağrı ve ateş tablosunda da azalma söz konusu olmaktadır. Pıhtılaşma mekanizmasında görev alan prostoglandinlerin vücutta üretiminin azalmasıyla kanın pıhtılaşma süreci yavaşlamaktadır. Ayrıca midenin asit etkilerden korunmasında prostoglandinlerin devreye girme durumu, non steroidal anti inflamatuvar etkili ilaçların kullanımıyla bloke edilmektedir.

Non steroidal anti inflamatuvar etkili etken maddelere selekoksib, diklofenak, ibuprofen, ketorolak, naproksen, piroksikam, sulindak, tolmetin… gibi kimyasalları örnek olarak gösterebiliriz. Bu etkiye sahip etken maddeleri içeren ilaçların en yaygn görülen yan etkileri şunlardır:
- Bulantı
- Kusma
- Diyare (ishal)
- Konstipasyon (kabızlık)
- İştah azalması
- Kaşıntı
- Kızarıklık
- Baş ağrısı
- Uyku&uyuşukluk

Bu yan etkilerin dışında kronik kullanıma bağlı olarak gerçekleşen böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, mide ülserleri ve yaralanma ya da cerrahi durum sonrası kanama süresinde artış gibi durumlarda ortaya çıkabilmektedir. Bununla beraber bu grup etken maddeler özellikle ayak bileklerinin şişmesi ile kendini gösteren ödemlere neden olabilmektedir.
Non steroidal anti inflamatuvar grubu etken maddelerden herhangi birine alerjisi olan bireylerin özellikle uyarılması gerekmektedir. Çünkü bu bireylerde NSAİ grubu ilaç kullanımına bağlı olarak nefes alımında problemler meydana gelebilmektedir. Özellikle astımı olan bireyler riskli grup içerisinde yer almaktadır. NSAİ grubu etken maddelerden birine alerjik reaksiyon geçiren kişiler farklı bir NSAİ grubu etken maddeye de alerjik reaksiyon kazanabilmektedir.
Baş ağrısı, artirit, ankilozan spondilit (hareket kısıtlığına yol açan kronik romatizmal hastalık), spor yaralanmaları ve menstüral kramp durumlarında bu grup etken maddeleri içeren ilaçlar kullanılmaktadır. Bu grup içerisinde yer alan Ketorolak orta derece şiddetli akut ağrının kısa süreli tedavisinde de kullanılmaktadır. Yine bu grup içerisinde yer alan Selekoksib adlı etken madde kolon poliplerinin oluşumunu ve büyümesini önlemek için ailesel adenomatoz polipozun (FAP) tedavisinde yer almaktadır.
Bu grup içerisinde birden fazla etken madde yer almaktadır. Peki bu etken maddeler arasında herhangi bir farklılık söz konusu mu? Aynı grup içerisinde yer alıp çok farklı etkilere sahip olan etken maddeler gibi bu grup için de aynı durum söz konusudur. Non steroidal anti inflamatuvarların potansiyeli, etki süreleri, vücuttaki eliminasyon yolakları, COX-1:COX-2 inhibisyon oranı, mide ülserine neden olma ve kanama riskini artırma eğilimleri farklılık göstermektedir. COX-1 enzimini daha güçlü bir şekilde inhibe eden NSAİ grubu bir etken madde mide ülserine ve kanama süresinin uzamasına daha çok neden olmaktadır. Ancak selekoksib gibi seçici COX-2 enzim inhibitörleri bu etkilere daha az neden olmaktadır. Orta derece şiddetli akut ağrının kısa süreli tedavisinde kullanılan Ketorolak oldukça potent olup diğer NSAİ grubu etken maddelere göre mide ülserlerine daha çok yol açmaktadır. Bu yüzden bu etken maddeyi içeren ilaçların beş günden fazla kullanımı önerilmemektedir.
Böbreklere kan akşını yavaşlatan bu grup etken maddeler diüretiklerin etkisini azaltmaktadır. Ayrıca lityum ve metotreksatın eliminasyonunu yavaşlatıp kan seviyesindeki miktarlarında artışa neden olarak ciddi yan etkilerin oluşmasına da neden olmaktadır. Kanın pıhtılaşma yeteneğini azaltan NSAİ’ler kanamayı artıran ilaç grubudur. Varfarin gibi kanamayı artıran diğer ilaçlarla beraber kullanımı ölümcül kanama olasılığını ve kanamaya bağlı gelişen komplikasyonları artırmaktadır. Bu gibi durumlarda NSAİ grubu etken maddelerin uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır. Ayrıca hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını artırarak antihipertansif ilaçların etkisini azaltmaktadır. Diğer etken madde gruplarında olduğu gibi bu grup etken maddeleri kullanan kişiler alkol tüketiminden kaçınmalıdır.
3)AsetilSalisilik Asit (Aspirin)

Aspirin ya da asetilsalisilik asit (ASA); IUPAC adlandırmasına göre 2-(asetiloksi)benzoik asit olarak da bilinen NSAİ grubu içerisinde farklı bir yeri olan kimyasal maddedir. Halk arasında yaygın olarak Aspirin adıyla bilinen bu maddenin öyküsü binlerce yıl öncesine dayanmaktadır. Özellikle salisilat içeren bitkisel preparatların kullanımı ile aspirinin öyküsü de başlar. 1874 yılında Maclagan, ‘Salix alba’ denilen beyaz söğütün yapısında yer alan ‘Salisin’ adlı maddeyi; ağrı, ateş ve inflamasyon durumlarını azaltabilmek için başarıyla kullandı. Ayrıca 1874 yılında, salisilik asidin ticari olarak organik sentezi Kolbe ve arkadaşları tarafından gerçekleştirildi ve bu sentezin gerçekleşmesi ‘Heyden Chemical Company’nin kurulmasına katkıda bulundu. Salisilik asidin başarısı, Frederick Bayer’ in salisilik aside benzer ve daha iyi bir etkinliğe sahip türevleri aramasını teşvik etmiştir. 1895 yılında Bayer’deki kimyasal araştırma laboratuvarının başkanı olan Arthur Eichengrun, bu görev için Felix Hoffman ismindeki genç bir kimyageri görevlendirdi. Mesleğine bağlı olan bu genç kimyager, bir çok bilimsel literatür araştırması yaparak asetilsalisilik asit oluşturmak için salisilik asidin benzen halkası üzerinde bulunan hidroksil grubunu asetillemenin bir yolunu buldu. İlk laboratuvar testlerinden sonra, yıllardır artrit için salisilik asit kullanan Hoffman’ın babasına asetilsalisilik asit verildi ve bu etken maddenin etkili olduğu açıklandı. Yapılan tarafsız klinik çalışmalarla da asetilsalisilik asit adlı etken madde onaylanmış oldu. Bayer firmasının baş farmakoloğu olan Heinrich Dreser ise bu etken maddeye ‘Aspirin’ adını verdi.

1971 yılından önce, aspirin benzeri ilaçların etki mekanizmaları hakkında çok az şey biliniyordu. Bu ilaçların anti-iflamatuvar steroidlerden farklı bir anti-inflamatuvar mekanizmları vardı ve analjezik etkileri de opiat türevi ilaçlardan farklılık göstermekteydi. Guzman ve arkadaşları; Lim ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda aspirin benzeri ilaçların periferik analjezik etkisi kanıtlanmıştır. Aspirin benzeri ilaçlar, morfin gibi güçlü analjezik etkili ilaçlarla karşılaştırıldığında daha zayıf analjezik etkiye sahiptir. Klinik olarak düşük ya da orta şiddetli ağrıların tedavisinde etki gösterirken çok daha şiddetli ağrıların tedavisinde (osteoartrit, romatoitartrit gibi) etkinlikleri oldukça düşüktür.
Aspirinin doza bağlı olarak ağrı kesici, ateş düşürücü, inflamasyonu azaltıcı ve kan sulandırıcı (antiagregan) etkileri olduğu bilinmektedir. Doz bağımlı etkiye bağlı olarak farklı amaçlarla yapılan tedavilerde doktor kontrolünde uygun doz rejimin belirlenmesi önem taşımaktadır. Özellikle aspirinin klinikte kullanılması kan sulandırıcı etkisine bağlı olarak damar tıkanmasını önlemeye yöneliktir. Bu ilacın uzun yıllar boyunca kullanılması o ilacı tamamen güvenilir de yapmamaktadır. Nasılsa çok uzun yıldır kullanımı mevcut diye, aspirinin akılcı olmayan bir şekilde kullanılması ciddi sağlık sorunlarına yol açmaktadır. Kanamayı kolaylaştırma, organ fonksiyonlarında geri dönüşü olmayan problemlere yol açma gibi hayatı ciddi derecede etkileyecek yan etkilere sahiptir. Bir diğer önemli husus ise viral enfeksiyon (grip, suçiçeği) geçiren çocuklarda ateş düşürmek aspirin kullanımından kaçınmaktır. Çünkü bu gibi durumlarda aspirin kullanımı Reye Sendromu adı verilen karaciğer ve beyin hasarına ve hatta ölüme yol açabilen klinik tablo ile sonuçlanabilmektedir.
Diğer NSAİ grubundaki etken maddeler de olduğu gibi aspirin kullanımında da görülen en sık yan etkilerden biri mide problemleridir. Özellikle ülser, gastirit (mide iltihabı) gibi mide problemi yaşayan hastalarda aspirin kullanımına dikkat edilmelidir. Ayrıca astım gibi solunum yollarında sorun yaşayan bireylerde aspirin kullanımı astım ataklarının daha da kötüleşmesine neden olmaktadır. Bu yüzden bu durumların ilacı reçete edecek olan hekime bildirilmesi gerekmektedir.
Kanama problemi olan hastaların da aspirin kullanımı uygun değildir. Küçük cerrahi girişimler ya da büyük bir ameliyat öncesinde hastaların aspirin kullanmaması gerekir. Eğer işlem yapılacak birey öncesinde aspirin kullanmakta ise bu durumu operasyon öncesinde hekimine mutlaka bildirmelidir.
Sonuç olarak bir ilaç ister reçeteli ister reçetesiz ilaç grubundan olsun, her ilacın kullanımından önce doktor ve eczacıya danışılmalı, akılcı ilaç kullanımına dikkat edilmelidir. İlaçlar akılcı kullanıldığı takdirde olası yan etkiler önlenebilmektedir. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’nun akılcı ilaç kullanımı ile ilgili http://www.akilciilac.gov.tr/ adresini ziyaret edebilirsiniz. Unutmayın doğru kullanılmayan her ilaç sizi sağlığınızdan eder. Sağlıkla kalın…
Kaynakçalar
1-) Vane, J. R., & Botting, R. M. (2003). The mechanism of action of aspirin. Thrombosis research, 110(5-6), 255-258.
2-) Weissmann, G. (1991). Aspirin. Scientific American, 264(1), 84-91.
3-) Kuehn, B. M. (2013). FDA: acetaminophen may trigger serious skin problems. JAMA, 310(8), 785-785.
4-) Vane, J. R., & Botting, R. M. (1998). Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The American journal of medicine, 104(3S1), 2S-8S.
5-) https://www.medicinenet.com/nonsteroidal_antiinflammatory_drugs/article.htm
6-) https://www.webmd.com/arthritis/anti-inflammatory-drugs#1
7-) https://www.frca.co.uk/article.aspx?articleid=101336
8-) http://www.akilciilac.gov.tr/?page_id=2480
9-) http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects