Otizm Spektrum Bozukluğu Ve Bağırsak Mikrobiyotası Arasındaki İlişki
Tuğba Cici, İstanbul Teknik Üniversitesi
Otizm spektrum bozukluğu (OSB) birçok alanda bozucu etkilere sahip olan yaygın bir nörogelişimsel bozukluktur. OSB ilk olarak 1943 yılında Amerikalı çocuk psikiyatristi Leo Kanner tarafından tanımlanmıştır.
DSM-5'e göre belirtiler; sosyal iletişim ve etkileşimde yetersizlik, kısıtlı-tekrarlayıcı davranış özellikler ile karakterizedir. OSB genellikle 3 yaşından önce ortaya çıkmakta ve erkeklerde daha sık görülmektedir. Son veriler dünyada her 59 çocuktan 1’inde OSB görüldüğünü bildirmiştir. OSB’nin multifaktöriyel genetik bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Hastalığın etiyolojisi ve patofizyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte çevresel, genetik, epigenetik faktörler dışında diğer birçok hastalıkta olduğu gibi OSB'de de bağırsak mikrobiyotasının önemli rol oynadığı bilinmektedir. Bağırsak mikrobiyatası; bağırsakta yaşayan tüm mikroorganizmalar (bakteri, mantar, protozoa ve virüsler) olarak tanımlanmaktadır. Bağırsak mikrobiyota kompozisyonunun oluşmasında birçok faktör etkilidir. Bu faktörler arasında doğum şekli, anne sütü tüketimi ve antibiyotik kullanımı önemli rol oynamaktadır.
Bağırsak mikrobiyotasında yararlı ve zararlı mikroorganizmalar belirli bir denge halinde yaşamaktadır. Bağırsak mikrobiyotasındaki mikrobiyal dengenin bozulması bağırsak duvarı gerçirgen hale gelmektedir. Bu duruma disbiyozis denmektedir. Bağırsak florasında disbiyozis sonucu patojenler ve toksik maddeler kolayca vücuda geçerek birçok sağlık probleminin görülme riskini arttırmaktadır. Ayrıca bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen kompozisyon değişikliğinin antioksidan üretimini de olumsuz etkilediği bildirilmiştir (Mardinoglu et al., 2015; Gyuraszova et al., 2017). Bağırsak mikrobiyotasında oluşan disbiyozis, immün sistemde hasara yol açarak inflamasyona yol açmaktadır. Araştırmalar immün sistemde oluşan bu hasarın OSB patofizyolojisini etkilediğini göstermiştir. İmmün sistem ile beyin fonksiyonu doğrudan ilişkilidir. Bu nedenle sağlıklı beyin fonksiyonu için immün sistemin düzgün çalışması gerekmektedir. Yapılan bir araştırmada OSB’li bireylerin plazmalarında IL-1β, IL-6, IL- 8, ve IL-12p40 gibi proinflamatuvar sitokinlerin artış gösterdiği belirlenmiştir (Ashwood et al., 2011). Bağırsak mikrobiyotasındaki dengeli dağılım sağlık ile doğrudan ilişkilidir.
OSB’li bireylerin fekal florasında ve bağırsak mikrobiyotasının ürettiği metabolik maddelerde belirli bir farklılığın olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir. Bağırsak mikrobiyotası nöreendokrin, nöroimmün ve otonom sinir sistemi aracılığı ile beyni etkilediği bilinmektedir. Bağırsak ve beyin arasında nöral ve hormonel bağlantılar nedeniyle çift-yönlü bir sinyalizasyon mevcuttur. Bağırsak-beyin aksında meydana gelen hasarın OSB, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı gibi birçok hastalığın patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. Bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin bozulması toksik madde üretilmesine neden olmaktadır. Toksik maddeler bağırsak-beyin aksı ile beyine ulaşarak OSB’li kişilerde otistik davranışların görülme riskini arttırmaktadır. Bağırsak mikrobiyotası çeşitli mekanizmalarla gastrointestinal sistem fizyolojisini, immün foksiyon ve hormonel fonksiyon üzerinde de etki göstermektedir. Bağırsak mikrobiyotasında Desulfovibrio ve Akkermansia gibi bazı spesifik mikroorganizmaların OSB’li bireylerde davranış değişikliklerine neden olduğu bildirilmiştir (De Angelis et al., 2015). Yapılan bir araştırmada gebelikte hatalı beslenme düzeninin mikrobiyatada bozulmaya yol açarak OSB ile ilişki olduğu belirtilmiştir. Bunun dışında maternal obezite ve diyabetin OSB ile ilişkili olduğu çeşitli araştırmalarda gösterilmiştir.
Deney hayvanları OSB modellenerek oluşturulan deneylerde mikrobiyota analizinde anormal metabolitler ve davranışlar gözlemlenmiştir (Hsiao et al., 2013; Mayer et al., 2014; Arentsen et al., 2015). OSB’li çocuklar üzerinde yapılan araştırmalarda ise mikrobiyal disbiyozis oluşumu sonucu çok sayıda çeşitli bakteri türlerinin oluştuğu görülmüştür (Finegold et al., 2010; Martirosian et al., 2011; Williams et al., 2011; Kang et al., 2013; De Angelis et al., 2015; Strati et al., 2017; Zhang et al., 2018; Liu et al., 2019). Bazı araştırmalar ise OSB’li kişilerin bağırsak mikrobiyotasında Bacteroidetes/Firmicutes oranının değiştiğini belirtmiştir (Williams et al., 2011; Tomova et al., 2015; Strati et al., 2017). OSB’li bireylerde yapılan bir araştırmada Prevotella, Coprococcus ve Veillonellaceae bakterilerinin anlamlı oranda düşük bulunduğunu göstermiştir. Clostridium, Bacteroides, Desulfovibrio, Caloramator ve Sarcina bakterleri kontrol grubu ile karşılaştırıldığında OSB’li bireylerde daha yüksek düzeyde bulunduğu tespit edilmiştir (Finegold et al., 2002, 2010; Adams et al., 2011; Finegold, 2011; De Angelis et al., 2013).
Fenol bileşikler, kısa zincirli yağ asitleri ve serbest amino asitler gibi bağırsak mikrobiyota aracılı metabolitlerin vagal yolaklar ile OSB semptomlarının görülme riskini arttırdığı bildirilmiştir (Shimmura et al., 2011; Macfabe, 2012; Persico and Napolioni, 2013; Forsythe et al., 2014).
Bağırsak mikrobiyotası yaş, genetik, beslenme şekli, kullanılan ilaçlar, stres ve coğrafya gibi çeşitli faktörlerden etkilenmektedir. Bu nedenle bağırsak mikrobiyotası dinamik bir yapıya sahiptir. Önemli olan nokta faydalı ve zararlı mikroorganizmaları olması gereken dengede tutarak, bağırsak florasında disbiyosiz oluşmasını önlemektir.
OSB’li bireylerin bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen bozukluk sadace bakteri türlerini değil; bağırsakta yer alan maya mantarlarının düzeyini de etkilemektedir. Candida albicans bir çeşit maya mantarıdır ve OSB’li çocuklarda iki kat daha fazla düzeyde tespit edilmiştir. Candida albicans mantarının amonyak gibi toksik maddelerin üretimini arttırarak otistik davranışların görülmesini tetiklediği bilinmektedir.
Sonuç olarak bağırsak mikrobiyotasının kompozisyonunda meydana gelen değişikliğin OSB gelişimi ile yakından ilgili olduğunu gösteren çok sayıda bilimsel araştırma mevcuttur. Çalışmalar bağırsak mikrobiyotasının onarılmasının OSB semptomlarının iyileştirilmesinde etkili olduğunu göstermektedir (Critchfield et al., 2011; Tomova et al., 2015). Bu nedenle otistik semptomların giderilmesinde bağırsak mikrobiyota tedavisinin göz ardı edilmemesi gerektiği bildirilmiştir.
Kaynakçalar:
1. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition TR. American Psychiatric Association (2013).
2. Holingue, C., Newill, C., Lee, L. C., Pasricha, P. J., & Daniele Fallin, M. (2018). Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A review of the literature on ascertainment and prevalence. Autism research : official journal of the International Society for Autism Research, 11(1), 24–36.
3. Kang, D. W., Park, J. G., Ilhan, Z. E., Wallstrom, G., Labaer, J., Adams, J. B., & Krajmalnik-Brown, R. (2013). Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PloS one, 8(7), e68322.
4. Adams, J. B., Johansen, L. J., Powell, L. D., Quig, D., & Rubin, R. A. (2011). Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism--comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC gastroenterology, 11, 22.
5. Dethlefsen, L., & Relman, D. A. (2011). Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108 Suppl 1(Suppl 1), 4554–4561.
6. Penzol, M. J., Salazar de Pablo, G., Llorente, C., Moreno, C., Hernández, P., Dorado, M. L., & Parellada, M. (2019). Functional Gastrointestinal Disease in Autism Spectrum Disorder: A Retrospective Descriptive Study in a Clinical Sample. Frontiers in psychiatry, 10, 179.
7. Bauman M. L. (2010). Medical comorbidities in autism: challenges to diagnosis and treatment. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 7(3), 320–327.
8. Wang L., Christophersen C.T., Sorich M.J., Gerber J.P., Angley M.T., Conlon M.A. (2012). Elevated fecal short chain fatty acid and ammonia concentrations in children with autism spectrum disorder. Dig. Dis. Sci. 57:2096–2102.
9. De Angelis, M., Piccolo, M., Vannini, L., Siragusa, S., De Giacomo, A., Serrazzanetti, D. I., … Francavilla, R. (2013). Fecal microbiota and metabolome of children with autism and pervasive developmental disorder not otherwise specified. PloS one, 8(10), e76993.
10. Benach, J. L., Li, E., & McGovern, M. M. (2012). A microbial association with autism. mBio, 3(1), e00019-12.
11. Ozonoff, S., Iosif, A. M., Baguio, F., Cook, I. C., Hill, M. M., Hutman, T., … Young, G. S. (2010). A prospective study of the emergence of early behavioral signs of autism. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 49(3), 256–66.e662.
12. Mohajeri, M. H., Brummer, R., Rastall, R. A., Weersma, R. K., Harmsen, H., Faas, M., & Eggersdorfer, M. (2018). The role of the microbiome for human health: from basic science to clinical applications. European journal of nutrition, 57(Suppl 1), 1–14.
13. Rakoff-Nahoum, S., Foster, K. R., & Comstock, L. E. (2016). The evolution of cooperation within the gut microbiota. Nature, 533(7602), 255–259.