Paklitaksel İçeren Nanoformülasyonların Tümörlere Hedeflenmesi


Ayyüce GÜLER, Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Lisans Öğrencisi

Paklitaksel yarı sentetik antineoplastik bir ajandır. Paklitaksel over, meme, akciğer, baş, boyun, kanserleri dahil solid tümörlerin tedavisinde kullanılır. Paklitakselin etki mekanizması vinka alkaloidlerine benzer ama onlar gibi mikrotübül yapımını inhibe etmezler tam tersi mitoz esnasında mikrotübül oluşumunu sağlarlar. Mikrotübül oluşumunu sağlayıp mikrotübüller stabil hale gelir, işlevsiz olur. Stabil hale geldiklerinden depolimerizasyon ve hücre bölünmesi inhibe olur. Ayrıca paklitakselin sisplatinle olan kombinasyonu over kanserlerinde tercih edilen ve sisplatinin siklofosfamid ile olan kombinasyonundan daha etkilidir. Paklitaksel psoriasis (sedef) için topikal olarak kullanılan jel formu bulunmaktadır. Lipozom formu intravenöz olarak kullanılabilir.


Paklitaksel içeren formülasyonlarda stabilite sorunları olabilir. Enjektabl paklitaksel suda az çözünür. Enjekte edilebilir paklitakselin mevcut formülasyonu, 50:50 h / h oranında Cremophor EL (kremofor) ve kurutulmuş alkolden oluşmaktadır. Cremphor El noniyonik yüzey aktif bir maddedir. Polioksil hint yağı türevidir. Enjeksiyonluk preparatlarda çözücü olarak kullanılırlar. Ama bu yüzey aktif madde ile PVC infüzyon setiyle uyumsuz olduğundan dolayı şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür. Cremophor EL sürfaktanını paklitakselin enjeksiyonluk formülasyonlarından çıkarılması gerekir. Ama ilginç olan şudur ki paklitaksel bu yüzey aktif ajanı sayesinde çözünürlüğü arttırılıp formülasyon klinik kullanımına hazır hale getirilir. Bu durum araştırmacıları Cremphor el’ i formülasyondan çıkarıp parenteral emülsiyonlar, lipozomlar, farklı polimerik yapıların nanoparçacıkları, suda çözünür ilaçlar, konjugatlar ve bütün bunları yüzey aktif olmayan siklodekstrinlerle ya da peptidlerle olan komplekslerini içeren formülasyonları çalışmalarına neden olmuştur.


Kanser tedavisi için "sihirli mermi" de denilen antikor bağımlı hedeflenebilen ilaçların katı tümörlerin tedavisinde kullanılması ilgi çekici bir araştırma konusu olmuştur. Fakat kan akımı boyunca tümör dokusunun tüm bileşenlerine ilacın nüfuz edebilmesi çok zordur. Araştırmalar devam ettikçe tümör dokusunun anjiogenezle oluşturduğu damarlanma sistemine hedef almak araştırmacılar tarafından daha makul görülmüştür. Bu hedeflemeyi sağlayabilmek için de vasküler belirteç dediğimiz antikor veya peptidlere ihtiyaç duyulur. Çalışılan bazı formülasyonlarda CREKA (sistein-arginin glütamik asit-lizin-alanin) ve Lyp-1 denilen tümör kan damarlarını veya tümör lenfatiklerini seçici olarak tanıyan bir tümör hedefleme peptidleri kullanılmıştır. CREKA pıhtılaşmış plazma proteinlerine ve tümörlere bağlanan bir pentapeptittir. Çünkü tümörler arası dokuları ve damar duvarları, pıhtılaşmış plazma proteinleri içerir. Oysa normal dokuların damar duvarlarında pıhtılaşmış plazma proteinleri yoktur.


Farelerde bulunan tümörleri hedef alabilmesi için tümör hedefleme iki peptid, CREKA ve LyP-1 ile yapıldı. Floresein (görüntülemelerde kullanılan madde) etiketli peptid taşıyan paklitakselin, insan kanserleri dokuları taşıyan farelere intravenöz olarak enjekte edildiğinde tümör kan damarlarında kırmızı kan hücreleri ve fibrin içeren agregalar oluşturur. Bu sonuçlar nanopartiküllerin damar dışındaki tümör içine etkili bir şekilde hedeflenebileceğini göstermektedir. Bu hedefleme, terapötik bir nanoparçacık aktivitesini artırabilir.


Şuan günümüzde klinik kullanıma girmiş albümin bağlı paklitaksel içeren ilaç vardır. Abraxane (abraksan) klinik olarak metastatik meme kanseri tedavisinde kullanılan, 130 nm'lik, albumin bazlı bir paklitaksel içeren formülasyondur. Abraksan, paklitakselin çözündürülmesi için kullanılan emülsiyonlaştırıcı olan cremaphor ve uzun infüzyon gerektiren durumlarda premedikasyon olarak kullanılan steroid ve antihistaminik ihtiyacını ortadan kaldırır. Üstelik, daha yüksek bir paklitaksel dozu (260 mg / m2) abraksan halinde uygulanabilir. Nanopartikül albümin bağlı (nab) paklitaksel formülasyonu insan albümini ve paklitakseli nanoteknolojik olarak birleştirerek çözünürlük sorunu olan paklitakselin nanopartikül şeklinde tümörlü doku hedefine ulaşımını sağlar. Nab paklitaksel tümörleri hedefler ve tümör penetrasyonu albümin reseptörü (gp60) endotelyal geçirgenlik ile kolaylaşır. Bu formülasyonda bir polioksil hint yağı türevi olan cremphor el çözücüsüne ihtiyaç duyulmadığından nab paklitaksel kullanımında premedikasyon veya özel enjeksiyon setine ihtiyaç yoktur. Bu formülasyon paklitakselin biyoyarararlanımmını arttırır ve tümörün içinde paklitakselin daha yüksek konsantrasyonlarda bulunmasını sağlar. Abraksan nanopartiküllerinin yüzeyinin, tümörlere neden olan peptidlerle kaplanmasının, tümörlerde albumin bağlı paklitaksel birikimini daha da artırabilir. Bu durum ilacın terapötik etkinliğinin artmasına neden olur. Bu arada, abraksan nanopartiküllerin biyo-dağılımının, partiküllerin tümördeki peptidler ile birleştirilmesiyle oluşan konjugatların değiştirebileceğini ve tümör dokusundaki lokalizasyonunun peptidin özellikleri tarafından belirlendiği görülmüştür. Modüler bir nanoparçacık sistemi kullanarak bir hedefleme peptidinin, sağlam nanoparçacıkları tümörlerde damar dışı bölmelere etkili bir şekilde verebildiğini gösterilmiştir. Son olarak, hedeflenmiş abraksanın, tümör büyümesini inhibe etmede modifiye edilmemiş abraksandan daha etkili olabileceği araştırmacılar tarafından görülmüştür. Ancak abraksanın görsel incelenmesi sırasında (1-2 mm) protein lifleri gözlenebilir. Bu formülasyonun majör bileşeni olan insan albümini, paklitaksel ve lubrikant amaçlı kullanılan silikon yağının etkileşmesi sonucu protein lifleri görülmüştür. Abraksan süspansiyonun gözle görülen çökeltiler içermeyen süte benzer homojen yapıda olmalıdır. I.v. torbada lifler mevcutsa 15 µm filtreli infüzyon seti kullanılmalıdır. Bu tür sıkıntılardan dolayı da paklitakselin yüzey aktif ajan olmayan siklodekstrin ile olan değişik tipteki nano formülasyonları da başka araştırmacılar tarafından çalışılmıştır.


Farklı yükleme teknikleriyle hazırlanan boş ve Paklitaksel yüklü nanopartiküllerinin partikül büyüklüğü ve zeta potansiyel değerleri karşılaştırılmıştır. Nanokapsüllerin hazırlama sırasında oluşan yağ damlacığı büyüklüğü belirli boyutlarla sınırlıdır, bu yüzden nanosferlerden önemli ölçüde daha büyüktür, ancak yine de enjekte edilebilir kullanım için uygun nm aralığındadır. Özellikle nanosferler, yaklaşık 150-250 nm'dir. Bu durum enjekte edilebilir sistemler için bazı olumlu özellikler oluşturur. Retiküloendotelyal sistemin enfeksiyona karşı vücut savunmasında rol oynayan fagositik hücrelerin alımından kaçabilmesi ve tümör bölgesini çevreleyen damarlardan sızıntı yapabilmesi ve sistemin nihai pasif bir hedeflemesi ile sonuçlandığına inanılır. Yapılan formülasyon çalışmalarında geleneksel olarak yüklenmiş ve çok yüklenmiş nanosferlerin ve nanokapsüllerin in vitro salım profilleri karşılaştırılmıştır. Nanokapsüllerin ilacı oldukça yavaş bırakan bir profilde serbest bıraktığı görülebilir. Paklitaksel, 12 saat içinde serbest bırakılır. Nanokapsüller için ise ilacı tamamen serbest bırakması 24 saati bulur. Paklitakselin en yüksek terapötik etkisinin görüldüğü pik noktası, geleneksel olarak yüklenmiş formülasyonlar için ilk 15 dakikada gözlenir. Bu çalışmada elde edilen veriler ışığında, amfifilik siklodekstrin nanoparçacıklarının, PCX'in enjekte edilebilir kullanımı için yüzey aktif olmayan, kremofor içermeyen, nano ölçekli taşıyıcı için ümit verici bir alternatif sağlayabileceği sonucuna varılabilir. Araştırmacılar bu etkili antikanser ajanın terapötik etkinliğinde ve klinik uygulamasında bir iyileşme sağlamak için bu dağıtım sisteminin güvenliğine ve etkinliğine dayalı çalışmaların halen devam edilmesi gerektiği kanısına varmışlardır. Bence tüm bu çalışmalar kansere neden olan özellikle katı tümörlere ilaç hedeflemenin heyecan verici olduğunun göstergesidir.





Kaynakçalar

  1. EREM BILENSOY, OYA GURKAYNAK, MEVLUT ERTAN, MURAT SEN, A. ATILLA HINCAL (23 May 2007) Development of Nonsurfactant Cyclodextrin Nanoparticles Loaded With Anticancer Drug Paclitaxel DOI 10.1002/jps.21111

  2. Priya Prakash Karmali, Venkata Ramana Kotamraju, Mark Kastantin, Matthew Black, Dimitris Missirlis, Matthew Tirrell, Erkki Ruoslahti, (March 2009) Targeting of albumin-embedded paclitaxel nanoparticles to tumors DOI: https://doi.org/10.1016/j.nano.2008.07.007

  3. https://media.abraxanepro.com/wp-content/uploads/2016/10/about-overview-img.png


0 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi