Parkinson Hastalığı ve Basal Ganliyon İlişkisi

Seren Kaplan – Aşı Çalışmaları/Yüksek Lisans, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ege Üniversitesi

Nörodejeneratif hastalıklar, metabolik ya da toksik nedenler sonucunda oluşan, spesifik bölgelerdeki sinir hücrelerin progresif kaybı ile karakterize edilir [1]. Amyotrofik lateral skleroz (ALS), Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı (PH), frontotemporal lober dejenerasyon ve Huntington hastalığı (HH) gibi hastalıklar nörodejeneratif hastalıklar olarak tanımlanır [2]. Artan yaşlı nüfusla beraber nörodejeneratif hastalıkların insidansı artmakta, birçok bireyin yaşam kalitesi düşmekte ve bununla birlikte klinik anlamda yetersiz olan tedavi yaklaşımları sonucunda hasta bireyler hayatını kaybetmektedir [3]. 2040 yılına kadar nörodejeneratif hastalıklara bağlı ölümlerin kansere bağlı ölümleri geçeceği dahi düşünülmektedir [4]. Bu sebeple nörodejeneratif hastalıkların mekanizmalarını anlamaya yönelik yapılan çalışmalar önem arz etmektedir.

Parkinson hastalığında dopaminerjik nöronların, nigrostriatal yolağın dejenerasyonu sonucunda da istemli motor hareketlerinin kontrolünde bozulmalar gözlemlenir. Bu durum, akinezi (hareket gücünün kaybı), bradikinezi (hareketlerde yavaşlama), postural instabilite, bacaklarda, kollarda ve gövdede sertlik, istirahat durumunda titreme, zayıf denge ve koordinasyon şeklinde semptomlar ile sonuçlanır [5]. Bu semptomların haricinde bir Parkinson hastasının yaşam kalitesini etkileyen motor olmayan semptomlar da görülmektedir. Olfaktör işlev bozukluğu sonucunda koku almada ve ayırt etmede yaşanan problemler (tanı sırasında Parkinson hastalarının %90’ında mevcuttur), görme potansiyelini etkileyen anormallikler, unutkanlık, depresyon ve anksiyete gibi psikiyatrik bozukluklar, kardiyovasküler disfonksiyon, gastrointestinal disfonksiyon, üriner sorunlar, cinsel işlev bozukluğu, termoregülatör disfonksiyon (aşırı terleme), uyku bozukluğu ve yorgunluk gibi semptomlar da Parkinson hastalarında görülen motor olmayan semptomlar olarak bilinir [6,7].Motor belirtiler öncesinde de gözlemlendiği kabul edilen olfaktör işlev bozukluğunun da nöron dejenerasyonu sonucunda olfaktör sistemde patolojik olarak geliştiği bilgisine ulaşılmaktadır. Motor olmayan olfaktör işlev bozukluğunun hastalık başlangıcından yıllar önce de gözlemlenebildiği görülmüştür [8]. Ayrıca, Parkinson hastalarının deri fibroblastlarında kümülatif olarak hücresel hasarlar bulunabilmekte, PINK1 ve parkin genleri bu bölgelerde belli seviyelerde ifade edilebilmektedir. Bu sebeple de ilerleyen dönemlerde Parkinson hastalığının erken teşhisi için cilt biyopsilerinin de kullanılma potansiyelinin değerlendirilebileceği düşünülmektedir [9].

Şekil 1. Basal gangliyon nöroanatomisi [11].

Dopaminerjik nöronların kaybıyla da karakterize edilen Parkinson hastalığında dopamin nörotransmitter olarak görev yapmakta ve korteks-bazal gangliyon sistemini modüle ederek esnek motor kontrolünde etkili olmaktadır. Bahsi geçen bazal ganglionlar, beynin orta kısmında bulunan prefrontal korteks, alt motor ve duyu bölgeleri arasındaki iletişim ve yönetimi sağlayan yapıların genel adıdır. Bazal gangliyonlardan geçen nöronal ağlar, bazal gangliya çekirdekleri, serebral korteksin çeşitli bölgeleri ve talamus arasındaki işlevleri birleştirir ve bütünleştirir. Burada yer alan dopaminerjik nöronların hasar görmesiyle beraber dopamin dengesi bozulmakta ve bu sebeple de bazal gangliyonlarda yer alan yapıların birbirleriyle olan iletişiminde sıkıntılar açığa çıkmaktadır [10,11].

Parkinson hastası olan bir bireyin motor hareket kabiliyetinde ve koordinasyonunda aksaklıklar yaşanır. Parkinson hastalığının patofizyolojisinde ve klasik olarak uygulanan L-dopa (levodopa) tedavisinin motor komplikasyonlarında da bazal gangliyonlardaki “motor döngü” kavramı yer alır ve motor döngü “direkt ve indirekt yolakları” kapsar. Parkinson hastalığındaki dopamin bağımlı sinaptik plastisitedeki değişiklikler bazal gangliyonlardaki indirekt ve direkt yol kavramları ile alakalı olarak gerçekleşir (Bkz. Şekil 1.). Bu yolakların striatal nöronlar üzerindeki dopaminerjik reseptörler aracılığıyla meydana gelen nöromodülasyon yoluyla fonksiyonel entegrasyonu ve dengeyi koruduğu düşünülmektedir [12]. Direkt yolak striatal nöronları baskın olarak D1 dopamin reseptörlerini taşırken indirekt yolak ise D2 dopamin reseptörlerini taşır. D1 dopamin reseptörlerinin uyarılması ile globus pallidus internal (GPi) inhibisyonu artar ve bu da talamus üzerindeki inhibisyonu azaltır. Bu şekilde korteksin glutamaterjik uyarılması kolaylaşır ve hareket kolaylaşır. Ayrıca, indirekt yolakta D2 dopamin reseptörlerinin uyarılması ile de GPe (globalus pallidus external) ’nin inhibisyonu artar, subtalamik nükleus (STN) uyarılır ve GPi aktive olur, böylece talamus inhibisyonu artar, glutamaterjik uyarım azalır ve sonuç olarak motor korteks hareketi engeller. Bu şekilde direkt ve indirekt yolaklar aracılığıyla motor kontrol sağlanır. Direkt yolak ile istemli kas hareketlerinin kontrolü sağlanırken indirekt yolak ile istenmeyen kas kasılmalarının istemli hareketlerle regülasyonu sağlanır. Dolayısıyla direkt ve indirekt yolaklarda meydana gelen aksaklıklar sonucunda Parkinson hastalığında görülen akinezi, bradikinezi, istirahat durumunda titreme gibi semptomlar görülür [13].

Referanslar:

1. Dugger B.N., Dickson D.W., Pathology of Neurodegenerative Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 Jul 5;9(7):a028035. doi: 10.1101/cshperspect.a028035. PMID: 28062563; PMCID: PMC5495060.

2. Gao J., Wang L., Huntley M.L., Perry G., Wang X., Pathomechanisms of TDP-43 in neurodegeneration. J Neurochem. 2018 Feb 27:10.1111/jnc.14327. doi: 10.1111/jnc.14327. Epub ahead of print. PMID: 29486049; PMCID: PMC6110993.

3. Hou Y., Dan X., Babbar M., Wei Y., Hasselbalch S.G., Croteau D.L., Bohr V.A., Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol. 2019 Oct;15(10):565-581. doi: 10.1038/s41582-019-0244-7. Epub 2019 Sep 9. PMID: 31501588.

4. Iarkov A, Barreto G.E., Grizzell J.A., Echeverria V., Strategies for the Treatment of Parkinson's Disease: Beyond Dopamine. Front Aging Neurosci. 2020 Jan 31;12:4. doi:10.3389/fnagi.2020.00004. PMID: 32076403; PMCID: PMC7006457.

5. Lotankar S., Prabhavalkar K.S., Bhatt L.K., Biomarkers for Parkinson's Disease: Recent Advancement. Neurosci Bull. 2017 Oct;33(5):585-597. doi:10.1007/s12264-017-0183-5. Epub 2017 Sep 21. PMID: 28936761; PMCID: PMC5636742.

6. Pfeiffer R.F., Non-motor symptoms in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Jan;22 Suppl 1:S119-22. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.09.004. Epub 2015 Sep 3. PMID: 26372623.

7. Ravn A.H., Thyssen J.P., Egeberg A., Skin disorders in Parkinson's disease: potential biomarkers and risk factors. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2017 Mar 9;10:87-92. doi: 10.2147/CCID.S130319. PMID: 28331352; PMCID: PMC5352163.

8. Sharer J.D., Leon-Sarmiento F.E., Morley J.F., Weintraub D., Doty R.L., Olfactory dysfunction in Parkinson's disease: Positive effect of cigarette smoking. Mov Disord. 2015 May;30(6):859-62. doi: 10.1002/mds.26126. Epub 2014 Dec 27. PMID: 25545729; PMCID: PMC4439272.

9. Auburger G., Klinkenberg M., Drost J., Marcus K., Morales-Gordo B., Kunz W.S., Brandt U., Broccoli V., Reichmann H., Gispert S., Jendrach M., Primary skin fibroblasts as a model of Parkinson's disease. Mol Neurobiol. 2012 Aug;46(1):20-7. doi: 10.1007/s12035-012-8245-1. Epub 2012 Feb 19. PMID: 22350618; PMCID: PMC3443476.

10. Neumann W.J., Schroll H., de Almeida Marcelino A.L., Horn A., Ewert S., Irmen F., Krause P., Schneider G.H., Hamker F., Kühn A.A., Functional segregation of basal ganglia pathways in Parkinson's disease. Brain. 2018 Sep 1;141(9):2655-2669. doi: 10.1093/brain/awy206. PMID: 30084974.

11. Harris J.P., Burrell J.C., Struzyna L.A., Chen H.I., Serruya M.D., Wolf J.A., Duda J.E., Cullen D.K., Emerging regenerative medicine and tissue engineering strategies for Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. 2020 Jan 8;6:4. doi: 10.1038/s41531-019-0105-5. PMID: 31934611; PMCID: PMC6949278.

12. Calabresi P., Picconi B., Tozzi A., Ghiglieri V., Di Filippo M., Direct and indirect pathways of basal ganglia: a critical reappraisal. Nat Neurosci. 2014 Aug;17(8):1022-30. doi: 10.1038/nn.3743. Epub 2014 Jul 28. PMID: 25065439.

13. Lewis S.J., Caldwell M.A., Barker R.A., Modern therapeutic approaches in Parkinson's disease. Expert Rev Mol Med. 2003 Mar 28;5(10):1-20. doi: 10.1017/S1462399403006008. PMID: 14987395.