Patern Tanıma Reseptörleri: Toll-like Reseptörlerin Yapıları ve Fonksiyonları
Şevval Özkaya - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Bilimleri Enstitüsü, Necmettin Erbakan Üniversitesi
Kalıp tanıma reseptörleri ve örgü tanıma reseptörleri olarak da bilinen patern tanıma reseptörleri, doğal bağışıklıkta rol oynayan inflamatuar sitokinlerin ve tip I interferonların (IFN-α ve IFN-β) ekspresyonunu arttırmak için monosit, makrofaj ve dendritik hücre gibi immün sistem hücreleri veya immün sistem dışındaki bazı hücrelerin yüzeyinde ya da hücre içinde ifade edilmektedirler [1,2]. Doğal bağışıklık yanıtı olarak inflamasyon meydana gelmektedir, aynı zamanda edinsel bağışıklık yanıtlarını da düzenlemektedirler. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, patern tanıma reseptörlerinin alt sınıflarından bazı üyelerin kronik ağrı patogenezinin önemli role sahip moleküller olduğu da tespit edilmiştir [3]. Bu reseptörler, kendilerine özgü ligand ile etkileştiklerinde hücre içerisine sinyal göndererek NF-kB (Nükleer Faktör Kappa B), MAPK (Mitojenle İlişkili Protein Kinaz) ve IRF (İnterferon Regülatör Faktör) gibi sinyal ileti yolaklarını aktive etmektedirler [4]. IRF sinyal ileti yolağı özellikle tip I interferonların (IFN-α ve IFN-β) eksprese edilmesi ve salınması için gerekli bir yolaktır [5].
Patern tanıma reseptörleri, lipopolisakkaritler, lipoteikoik asit, diaçil gliserol, triaçil gliserol gibi bakteriye ait toksinler ve bakteri hücre duvarı komponentleri veya dsRNA (çift zincirli RNA) ve ssRNA (tek zincirli RNA) gibi eksojen patojenle ilişkili moleküler paternleri (PAMP) tanıma da görevlidirler [6]. PRR’ler sadece eksojen ligandlarla değil aynı zamanda tehlike ile ilişkili moleküler patern olarak adlandırılan endojen DAMP’lar ile de aktive olabilmektedir ve DAMP’lar tümör hücreleri, ölü veya ölmekte olan konakçı hücrelerden veya hipoksi gibi strese yanıt olarak konakçı hücrelerden üretilmektedirler [1,7]. Bugüne kadar en iyi karakterize edilen patern tanıma reseptörleri Toll-benzeri reseptörler (TLR), NOD-benzeri reseptörler (NLR), RIG-I benzeri reseptörler (RLR), C tipi lektin reseptörler (CLR) ve Çöpçü reseptörler olmak üzere beş aileden oluşmaktadır [8,9]. Organizmanın hücrelerinin yüzeyinde veya hücre kompartmanında bu reseptörlerin bulunması anti-viral, anti-bakteriyel, anti-fungal gibi yanıtların oluşmasında kritik role sahiptir [10,11]. Genellikle salgı, endositik ve sinyal iletimi patern tanıma reseptörleri olarak üç ana grupta incelenmektedir [12]. Salgı patern tanıma reseptörleri kan dolaşımı, lenf ve intraselüler sıvı azaldığında hücre içine çekilen interstisyel sıvılarda bulunmaktadır. C tipi lektin ailesi üyesi olan mannoz bağlayıcı lektinler salgı PRR grubunda yer almaktadır [12]. Endositik patern tanıma reseptörleri çoğunlukla doğal bağışıklık hücresi olan makrofajlar yüzeyinde eksprese olmaktadır ve en önemli endositik patern tanıma reseptörleri çöpçü reseptörleri [çöpçü reseptör-A (SR-A), çöpçü reseptör-B (SR-B)] olarak tanımlanmıştır [13]. Sinyal iletimi patern tanıma reseptörleri çoğunlukla sitoplazma, hücre membranı ve endozomal membranda eksprese olmaktadır. Toll benzeri reseptör 2/4/5/6 ve 10 (TLR 2/4/5/6 ve 10) hücre membranın da eksprese olurken TLR3/7/8 ve 9 endozomal membranda eksprese olmaktadır (Şekil 1) [14, 15]. NOD- benzeri reseptör protein 3 (NLRP 3), NLRP1, NLRC4, NLRC5 ve NOD1/2 proteinlerini içeren NOD-benzeri reseptörler ise sitoplazmik patern tanıma reseptörleri olarak tanımlanmıştır [12,13]. Bu reseptörler farklı PAMP ve DAMP ligandlarına karşı doğal immün yanıtı ve inflamatuar yanıtı düzenleyen spesifik sinyal ileti yolaklarını aktive ederek farklı genlerin ekspresyonunu düzenlemektedirler [16].
Şekil 1:. Toll-like reseptör ailesinin üyeleri, lokalizasyonları ve ligandları [15].
Tol Benzeri Reseptörlerin Yapıları ve Fonksiyonları
“Toll geni ilk defa 1985’te Nobel ödüllü Christiane Nüsslein-Volhard, Eric Weischaus ve arkadaşları tarafından bir meyve sineği olan Drosophila melanogaster’de tanımlanmıştır. İlk olarak toll geninin bu sineklerin dorsal-ventral akslarının embriyogenezinde önemli rol oynadığı ortaya konulmuştur. Takip eden yıllarda bu genin memelilerde de var olduğu ve hem memeliler hem omurgasızlarda doğal immünite için gerekli olduğu anlaşılmıştır” [9]. Bunun yanısıra Toll-benzeri reseptörler (TLR), patojenlere karşı doğal bağışıklık cevabının oluşmasını sağlayan protein grubundan oluşmaktadır. Aynı zamanda edinsel immün cevabın aktive olmasını da sağlarlar ki bu durum konak immünitesinde kritik role sahiptir [17]. İmmün sistemin dentritik hücre, makrofaj, nörofil gibi pek çok hücresinde ve immün sistem dışındaki fibroblast, epitelyal hücrelerde de eksprese edilmektedirler [17]. Fareler ve insanlarda toplam bugüne kadar 13 adet TLR tanımlanmıştır ki bu reseptörler arasından insanlarda TLR1-10 ve farelerde TLR1-9, TLR11, TLR12, TLR13 bulunmaktadır. TLR1, 2, 4, 5, 6 ve 10 hücre yüzeyinde bulunan reseptörlerdir ve bakteri, mantar ve protozoanın PAMP yapılarını tanırlar. TLR3, 7, 8, 9, 11, 12 ve 13 ise endozom, endoplazmik retikulum gibi endositik kompartmanlarda ifade edilen reseptörlerdir. Ayrıca her TLR’e özgü ligand da tanımlanmıştır [18,19].
Tüm TLR’ler endoplazmik retikulum oraganelinde sentezlendikten sonra golgi kompleksinde olgunlaştırılmaktadır. Bu aşamadan sonra fonksiyonuna göre hücre yüzeyine veya hücre içi kompartmanlara UNC93B1 adı verilen bir multitransmembran protein aracılığıyla taşınmaktadırlar. Bazı patolojik durumlarda hücre içi TLR’ler self nükleik asitleri tanıyıp otoimmün hastalıklara yol açabilmektedir [20]. TLR'ler yapısal olarak hücre dışı lösin açısından zengin tekrarlar (LRR'ler) içerir ve hücre içi Toll/IL-1 reseptörü (TIR) sinyal alanı ile karakterize edilen tip I transmembran reseptörlerdir (Şekil 2) [15,16]. Özellikle bakteriyel lipopolisakkaritler (LPS), lipoproteinler, flagellin, viral ve bakteriyel nükleik asitleri içeren çok çeşitli PAMP' lerin tanınmasıyla aktive olmaktadırlar [9]. Bu PAMP yapılarını algıladıktan sonra TLR’ler sitokin, kemokin ve hücre adezyon molekülleri de dahil olmak üzere inflamatuar aracıların ekspresyonunu indükleyen sinyal iletimini başlatırlar [21]. TLR’ler tarafından başlatılan sinyalin hücre içine iletilmesi için adaptör proteinlere (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF, TRAM ve SARM) gerek duyulmaktadır. Bu adaptör proteinlerinin de transkripsiyon faktörlerini (NF-kB, IRF1, 3, 5, 7 ve interferon-gamma) aktive etmek için etkileşime girmeleri gerekmektedir (Şekil 1) [22,23]. Toll benzeri reseptörler sinyal iletimini, MyD88 (Miyeloid farklılaşma birincil yanıtı 8) bağımlı sinyal yolu ve MyD88 bağımsız/TRIF (TIR etki alanı içeren adaptör indükleyici interferon) bağımlı sinyal yolu üzerinden gerçekleştirir [3].
Şekil 2: Toll-like reseptör yapısı [15].
TLR’ler arasında TLR3 sinyal iletimini MyD88 bağımsız/TRIF bağımlı sinyal yolu üzerinden gerçekleştirirken, TLR4 hem MyD88 bağımlı hem de MyD88 bağımsız sinyal yolu üzerinden sinyal iletimini gerçekleştirir. Ek olarak diğer TLR’ler MyD88 bağımlı sinyal yolu üzerinden sinyal iletimini sağlarlar [24]. Bu sinyal yolları üzerinden NF-kB proteininin aktivasyonu gerçekleştirilir ve NF-kB (Nükleer faktör kappa B) aktivasyonu ile birlikte hücreden proinflamatuar sitokinler ve mediyatörler salınmaktadır. Bu durum sonucu konağın mikroba karşı savunması uyarılır ve inflamatuvar olaylar tetiklenmektedir. Bu süreç parojenin ortadan kaldırılmasını sağlamaktadır (Şekil 3) [15, 25]. Eğer inflamatuar yanıt sınırlandırılmazsa ve sürekli inflamatuar yanıt meydana gelirse, konak hücrelerin harabiyetine neden olabilmektedir [21]. NF-kB TNF-α (Tümör nekrotizan faktör-alfa), IL-1, IL-6 ve IL-8 gibi inflamatuar yanıtta rol alan sitokinlerin ve proinflamatuar sitokinlerin genlerini aktive etmektedir. Bu süreç konağın doğal bağışıklık yanıtıdır. TLR aynı zamanda patojenlerin fagosite olmasını sağlar ve oluşan fagozom içeriğine cevap olarak gelişen inflamatuar yanıtı arttırır. Böylece fagosite edilen bakterilerin öldürülmesi kolaylaştırılır [6, 26].
Şekil 3: TLR sinyal yolları [15].
Referanslar
1. H.S. Kulkarni, D. Scozzi, A.E. Gelman. (2020). Recent advances into the role of pattern recognition receptors in transplantation, Cellular Immunology. 351. doi:10.1016/j.cellimm.2020.104088.
2. J.L. Sánchez-Salgado, M.A. Pereyra, J.J. Alpuche-Osorno, E. Zenteno. (2021). Pattern recognitionreceptors in the crustacean immune response against bacterial infections, Aquaculture. 532. doi:10.1016/j.aquaculture.2020.735998.
3. J. Kato, N.M. Agalave, C.I. Svensson. (2016). Pattern recognition receptors in chronic pain: Mechanisms and therapeutic implications, European Journal of Pharmacology. 788, 261-273. doi:10.1016/j.ejphar.2016.06.039.
4. Y. Lu, F. Su, Q. Li, J. Zhang, Y. Li, T. Tang, Q. Hu, X.Q. Yu. (2020). Pattern recognition receptors in Y. Lu, F. Su, Q. Li, J. Zhang, Y. Li, T. Tang, Q. Hu, X.Q. Yu, Pattern recognition receptors inDrosophila immune responses, Developmental and Comparative Immunology. 102, doi:10.1016/j.dci.2019.103468.
5. D. Fawkner-Corbett, A. Simmons, K. Parikh. (2017). Microbiome, pattern recognition receptor function in health and inflammation, Best Practice and Research: Clinical Gastroenterokogy. 31, 683–691. doi:10.1016/j.bpg.2017.11.001.
6. V. Mishra, C. Pathak. (2019). Human Toll-Like Receptor 4 (hTLR4): Structural and functional in cancer, International Journal of Biological Macromolecules. 122, 425-451. doi. 10.1016/j.ijbiomac.2018.10.142.
7. N.T. Tran, T. Kong, M. Zhang, S. Li. (2020). Pattern recognition receptors and their roles on the innate systemof mud crab (Scyllaparamamosain), Developmental and Coparative Immunology. 102. doi:10.1016/j.dci.2019.103469.
8. T. Kawai, S. Akira. (2009). The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition, International Immunology. 21, 317-337. doi:10.1093/intimm/dxp017.
9. A. Kundakcı, A. Pirat. (2012). Toll Benzeri Reseptörler, Türk Yoğun Bakım Derneği Dergisi. 10, 63-73. doi:104274 /tybdd.10.11.
10. E.C. Patin, A. Thompson, S.J. Orr. (2019). Pattern recognition receptors in fungal immunity, Seminars in Cell and Developmental Biology. 89, 24-33. doi:10.1016/j.semcdb.2018.03.003.
11. T.A. Rice, T.A. Brenner, C.M. Percopo, M. Ma, J.D. Keicher, J.B. Domachowske, H.F. Rosenberg. (2016). Signaling via pattern recognition receptors NOD2 ve TLR2 contributes to immunomodulatory controll of lethal pneumovirus infection, Antiviral Research. 132, 131-140. doi:10.1016/j.antiviral.2016.06.002.
12. Z. feng Zhou, L. Jiang, Q. Zhao, Y. Wang, J. Zhou, Q. kai Chen, J. lei Lv. (2020). Roles of pattern recognition receptors in diabetic nephropathy, Journal of Zhejiang University: Science B. 21, 192–203. doi:10.1631/jzus.B1900490.
13.J. Agier, J. Pastwińska, E. Brzezińska-Błaszczyk. (2018). An overview of mast cell pattern recognition receptors, Inflammation Recearch. 67, 737-746. doi:10.1007/s00011-018-1164-5.
14. C.-Y. Lai, Y.-W. Su, K.-I. Lin, L.-C. Hsu, T.-H. Chuang. (2017). Natural Modulators of Endosomal Toll- Like Receptor- Mediated Psoriatic Skin Inflammation. doi:10.1155/2017/7807313.
15. El-Zayat, S. R., Sibaii, H., & Mannaa, F. A. (2019). Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: an overview. Bulletin of the National Research Centre, 43(1), 1-12.
16. R.M. Heilmann, K. Allenspach. (2017). Pattern recognition receptors: signaling pathways and dysregulation in canine chronic enteropathies-briedf review, Journal of Veterinary Diagostic Investigation. 29, 781–787. doi:10.1177/1040638717728545.
17.F. Mancini, O. Rossi, F. Necchi, F. Micoli. (2020). Molecular Sciences OMV Vaccines and the Role of TLR Agonists inImmune Response, 21. doi:10.3390/ijms21124416.
18. J. Chow, K.M. Franz, J. C. Kagan. (2015). PPRs are watching you: Localization of innate sensing and signaling regulators, Virology. 479–480. doi:10.1016/j.virol.2015.02.051.
19.E. Hakimizadeh, M.K. Arababadi, A. Shamsizadeh, A. Roohbakhsh, M. Allahtavakoli. (2016). The possible role of toll-like recepto 4 in the pathology of stroke, NeuroImmunoModulation. 23, 131-136. doi:10.1159/000446481.
20. E.P. Browne. (2012). Regulation of B-cell responses by Toll-like receptors, Immunology. 136, 370–379. doi:10.1111/j.1365-2567.2012.03587.x.
21. J. Zhao, S. He, A. Minassian, J. Li, P. Feng. (2015). Recent adcances on viral manipulation of NF-κB signaling pathway, Currunt Opinion in Virology. 15, 103-11. doi:10.1016/j.coviro.2015.08.013.
22. A. Banerjee, S. Gerondakis. (2007). Coordinating TLR-activated signaling pathways in cells of the Immuology and Cell Biology. 85, 420–424. doi:10.1038/sj.icb.7100098
23. K.B. Narayanan, H.H. Park. (2015). Toll/interleukin-1 receptor (TIR) domain-mediated cellular signaling pathways, Apoptosis. 20, 196–209. doi:10.1007/s10495-014-1073-1
24. S.K. Drexler, B.M. Foxwell. (2010). The role of Toll-like receptors in chronic inflammation, International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 42, 506–518. doi:10.1016/j.biocel.2009.10.009.
25. P. Broz, V.M. Dixit. (2016). Inflammasomes: Mechanism of assembly, regulation and signaling, Nature Reviews Immunology. 16, 407–420. doi:10.1038/nri.2016.58.
26. M. Oosting, S.C. Cheng, J.M. Bolscher, R. Vestering-Stenger, T.S. Plantinga, I.C. Verschueren, P. Arts, A. Garritsen, H. van Eenennaam, P. Sturm, B.J. Kullberg, A. Hoischen, G.J. Adema, J.W.M. van der Meer, M.G. Netea, L.A.B. Joosten. (2014). Human TLR10 is an anti-inflammatory pattern-recognition receptor, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111, E4478–E4484. doi:10.1073/pnas.1410293111.