Periyodik Ateş Sendromları


Gizem Ustabaş-Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı-Sağlık Bilimleri Enstitüsü-Hacettepe Üniversitesi, Yüksek Lisans

Otoinflamatuvar hastalıklar, doğal bağışıklık sistemi hücreleri ve molekülleri tarafından aşırı inflamasyonla karakterize bir grup hastalığı içermektedir. Bu hastalıklar monogenik veya poligenik özellik taşıyabilmektedirler. Bu özellikleriyle birlikte klinik ve moleküler patolojileri de hastalıkları kendi aralarında gruplandırmayı sağlayabilmektedir.[1]. Genelde belirtileri çocukluk çağında görülmeye başlamaktadır. Klinik bir bulgu olarak dikkatleri üstüne toplayan ateş, hastalık belirtileri tipik herhangi bir enfeksiyon hastalığına çok benzemektedir. Bundan dolayı bulaşıcı hastalık uzmanlarının daha çok odak noktası olan ateş, 21. yüzyılda pediatrik romatologlar için de önemli bir hal almaktadır.[2] Otoinflamatuar hastalıklar hakkında günden güne artan bilgi birikimi sayesinde de önem kazanmaya devam etmektedir.


Kalıtsal periyodik ateş sendromları, Periyodik Ateş, Aftöz Stomatit, Farenjit ve Adenit (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis and Adenitis, PFAPA) sendromu dışında tek gen defektine bağlı monogenik bir hastalık grubudur.[2] Bu hastalık grubu arasında anti-IL-1 (anti-interlökin-1) tedavisine artan yanıtlarla beraber patogenezlerinde IL-1’in önemli bir rol oynadığını düşünmek kaçınılmaz olmuştur.[1] Hastalıkların moleküler mekanizmalarını daha iyi canlandırmak adına, IL-1 aracılı bu otoinflamatuar sendromların ilgili bazı kavramlarına değinelim.


Şekil 1: NLRP3 inflamazom aktivasyonu.[3]

NLRP3 (nucleotide binding oligomerization domain, leucine-rich repeat and pyrin domain containing 3) inflamazomu, en iyi çalışılan, insan hastalığını anlamada ve tedavi geliştirmede en çok yardımcı olanıdır. “IL-1 salınımını ve sinyallemesini düzenleyen, doğal bağışıklık yollarıyla otoinflamasyon kavramını pekiştirmiştir”.[3] NLRP3 inflamazom bileşenleri; NLRP3, apoptoz ilişkili spek benzeri protein (Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC) ve pro-kaspaz-1’den oluşmaktadır(Şekil 1).[3] NLRP3 inflamazom aktivasyonu iki basamakta gerçekleşebilmektedir.[3] Bunlardan ilki, nükleer faktör kappa B'nin (NF-κB) aktivasyonuyla NLRP3 ve IL-1B’nin ekspresyonunun indüklenmesidir. Devamında NLRP3’ün deübikitinasyonu gerçekleşmektedir. İkinci basamakta ise çeşitli tetikleyiciler rol almaktadır. Mitokondriyal ROS üretimini, katepsin salınımını ve potasyum akışını kontrol eden mekanizmalar da inflamasyon aktivasyonunu etkileyebilmektedir(Şekil 1).[3] Şimdi bu anlatılanlarla ilişkilendirilen hastalıkların klinik bulgularına ve moleküler patolojilerine biraz daha yakından bakalım.


Yapılan ilk tespit, 1997 yılında Ailevi Akdeniz Ateşi’dir (Familial Mediterrenean Fever, FMF). Ülkemizde FMF her ne kadar sık görülse de diğer otoinflamatuar hastalıklar gibi nadir hastalıklar sınıfına dahildir. Otozomal resesif geçişli olan FMF, en yaygın bilinen monogenik otoinflamatuar hastalıktır. Hastalarda tekrarlayan serozit ataklar mevcuttur. Klasik bir FMF atağı, 2-3 gün süren ateşli veya ateşsiz peritonit olarak kendini göstermektedir. FMF ile ilişkili serozitin diğer gösterimleri, plörit, perikardit, artrit ve daha nadiren menenjit veya akut skrotal inflamasyon olabilmektedir. FMF, hastalarda pyrin proteinini kodlayan MEFV geninde meydana gelen mutasyonlarla tanımlanmaktadır. Pyrin, NLRP3 inflamazom kompleksi için esansiyel bir proteindir. Mutasyonu, kaspaz-1 aktivasyonu beraberinde artan IL-1B üretimiyle inflamasyona sebep olmaktadır (Şekil 1).[2]


Kriyopirin İlişkili Periyodik Sendrom (Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome, CAPS), otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. NLRP3 geninin mutasyonuyla ilişkilendirilmekte olup kriyopirin proteinini kodlamaktadır. NLRP3 inflamazomu çeşitli uyaranlarla aktive olabilmektedir(Şekil 1). Pro-IL-1B'nin, kaspaz-1 aktivasyonu ile olgun IL-1B'ye dönüşmesine neden olmaktadır.[2] Yaygın bilinen klinik özellikleri arasında ateş, ürtiker döküntü, kas-iskelet sistemi semptomları, yüksek akut faz reaktanları ve konjonktivit bulunmaktadır. CAPS kendi içerisinde üç alt hastalık grubuna ayrılmaktadır. Bu hastalıklar birbirlerinden keskin bir ayrımla sınıflandırılmak yerine hafif, orta ve ağır şiddetli olarak değerlendirilmektedir. Bunun moleküler düzeydeki sebebi, hastalıkların ilgili mutasyonlarında bir örtüşme olabileceğinden, kliniğe yansıyan sebebi ise bu üç alt grubun arasındaki sınırların çocuklarda çok net olmamasından kaynaklanmaktadır.[2]


TNF Reseptör İlişkili Periyodik Sendrom (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Fever Syndrome, TRAPS), otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. Tümör nekroz faktör reseptör superfamily üyesi 1A (TNFRSF1A) genindeki mutasyonlarla ilişkisini gösteren, hastalığın moleküler temelinin keşfedilmesinden sonra TRAPS olarak adlandırılmıştır.[2] Tanısında kas romatizması , migratuar döküntü, peritonite neden olmayan karın ağrısı ve ateş nöbetleri belirlenmiştir. Ataklar devamlı veya sürekli olup haftalarca sürebilmektedir. TNFR1'in yanlış katlanması, azalmış TNF bağlanması, liganddan bağımsız sinyalleşme ve TNF ile indüklenen apoptozda azalma TRAPS patogenezinde rol oynayabilmektedir.[2] TNFR1 agregatları, otofaji ile temizlenmektedir. TNFR1 agregatlarının sayıca çok olmasıyla bu süreç yetersiz bir hale gelmekte ve TRAPS ile ilişkili nükleer faktör kappa B'nin (NF-κB) indüklenmesine neden olmaktadır. Bu sebeple doğal bağışıklık ve aşırı IL-1B salgılanması tetiklenerek, kronik inflamasyon meydana gelmektedir.[2]


Periyodik Ateşle Seyreden Hiperİmmünglobulin D (IgD) Sendromu (Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome with Periodic Fever, HIDS)-Mevalonat Kinaz Eksikliği (Mevalonate kinase deficiency, MKD), Mevalonat Kinaz geninde (MVK) meydana gelen mutasyonların sebep olduğu otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır. Serum IgD ölçümü duyarlılığı (sensitivite) ve özgüllüğü (spesifite) düşük olduğundan kullanışlı bir tanı testi değildir.[4] Bu sebeple MVK eksikliği, HIDS adlandırmasından daha uygun bulunmaktadır. MVK geninin kodladığı MVK enzimleri, kolesterol ve izopren biyosentezinde yer almaktadır.[2] MVK eksikliğinde tekrarlayan ateş ataklarının yanı sıra hastalarda lenf bezi büyümesi, karın ağrısı, ishal, kusma, kas-iskelet sistemi semptomları, artrit, baş ağrısı ve serebellar sendrom gibi semptomlar görülebilmektedir. MVK’nin enzim aktivitesine göre hastalığın ciddiyeti iki farklı klinik fenotip olarak ortaya çıkmaktadır.[2] Otoinflamatuar hastalık için kalan enzim aktivitesi %10 civarındayken, metabolik hastalık olan mevalonik asidüride ise saptanabilir enzim aktivitesi neredeyse hiç yoktur. Mevalonik asitin yükselmesiyle beraber nonsterol izoproneidlerin ve ürünlerinin azalması, GTPaz’ların ektopik aktivasyonu yanında kaspaz-1 aktivasyonuyla IL-1 üretiminde artışa yol açmaktadır.[2]





Referanslar

1.Ozen, S., Bilginer, Y. (2013) A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol, 10(3):135-47. doi:10.1038/nrrheum.2013.174

2.Sag, E., Bilginer, Y., Ozen, S. (2017). Autoinflammatory Diseases with Periodic Fevers. Current Rheumatology Reports, 19(7). doi:10.1007/s11926-017-0670-8

3.Sullivan, K., Stiehm, R. (Ed.) (2020). IL-1 mediated autoinflammatory diseases: the “classic” hereditary recurrent fever syndromes and the inflammasomopathies, Stiehm’s Immune Deficiencies (second edition) (643-684) Academic Press https://doi.org/10.1016/B978-0-12-816768-7.00028-4

4.Ammouri, W., Cuisset, L., Rouaghe, S., Rolland, MO., Delpech, M., Grateau, G., Ravet, N. (2007) Diagnostic value of serum immunoglobulinaemia D level in patients with a clinical suspicion of hyper IgD syndrome. Rheumatology 46(10):1597-600. doi:10.1093/rheumatology/kem200.

35 görüntüleme0 yorum

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi