Piper methysticum’un Fitokimyasal Bileşenleri ve Farmakolojik Aktivitesi


Mustafa Öksüz - Eczacılık Fakültesi, Marmara Üniversitesi

Piper methysticum, halk tarafından kullanılan adıyla kava, Malenezya, Mikronezya, Havai, Vanuatu ve Polinezya gibi batı Pasifik bölgelerinde yaygın olarak tüketilen bir üründür. Geleneksel kava kök ekstresi su veya Hindistan cevizi sütü kullanılarak hazırlanmakta ve Polinezya dilinde ‘’awa’’ olarak tanımlanan acı, buruk tadı ile sedatif ve anestezik içerik olarak kullanılmaktadır. Kava tüketimi Polinezya’da günlük yaşamın önemli bir bölümünü oluşturur. Geleneksel olarak kava, dini veya kültürel kökenlerde olduğu kadar sosyal toplantılarda da bir içecek olarak tüketilir; bu içecek zihin işlevlerini bozmadan fizyolojik ve psikolojik rahatlama sağlar.[1,2] 1990’lı yıllardan başlayarak, kava dünya çapında büyük popülerite kazanmıştır. Kava, anksiyete ve uykusuzluğun alternatif tedavisinde ve sinir hastalıklarında (stres ve huzursuzluk gibi), ABD’de antianksiyete ilaçları ve uyku düzenleyici formülasyonlara doğal alternatif olarak kullanılmaktadır.[3,4]


Kava, kök ve rizomunun birçok güney Pasifik ülkelerinde geleneksel olarak su ve Hindistan cevizi sütü kullanılarak ekstre olarak hazırlanmasına rağmen, ilaç firmaları tarafından kava üretiminde süperkritik karbon dioksit, etanol ve aseton gibi organik çözücülerle yapılan ekstraksiyonlar da kullanılmaktadır.[5] Ayrıca, yurt dışındaki üreticiler kava ekstraksiyonunda kök ve rizom dışında kalan sap veya soyulmuş kabukları gibi bitkinin diğer bölümlerini de kullanırken Pasifik adalarında yaşayan yerliler bitkinin sulu ekstresi hazırlanırken soyulmuş gövde ve bitkinin toprak üstündeki diğer bölümlerinin kullanılmasından kaçınmaktadırlar.[6]


Piper methysticum’un Fitokimyasal Bileşenleri

Kava’da 40’dan fazla aktif bileşik tanımlanmıştır. Kava’daki farmakolojik olarak aktif ana bileşiklere kavalaktonlar denir.[3,6] Kava kökünün organik çözücüler kullanılarak elde edilmiş ekstrelerinden 18 tane kavalakton tanımlanmış olup bunların arasında kavain, metistisin,10-metoksiyanogonin, 7,8-dihidrometisin, 7,8-dihidrometistisin, 11-metoksiyangonin, 5,6-dehidrokavain, 5,6-dehidrometistisin, 11-hidroksiyangonin, yangonin, 5,6-dihidroyangonin, 5-hidroksikavain, 5,6,7,8-tetrahidroyangonin, 7,8-dihidroyangonin, 11-metoksi-12-hidroksidehidrokavain ve 11-metoksi-5,6-dihidroyangonin bulunmaktadır. Ek olarak , yumruda flavokavain A, B ve C, piperidin alkoloitleri, pipermetisin, sefaradiom A ve avain bulunmaktadır.[3,6]


Kavain, yangonin, metisistin, 5,6-dehidrokavain, 7,8-dihidrokavain ve 7,8-dihidrometistisin kava kökünde bulunan altı ana kavalakton olup organik ekstrenin yaklaşık %95’ini oluşturur. (Tablo-1) Bu kavalaktonların miktarı hazırlama yöntemi, kava bitkisinin yaşı ve çeşidine bağlı olarak değişir.[7,8] Bitkinin kuru ağırlığında %3-20 oranında kavalaktonlar bulunur. Suda göreceli olarak az çözünmesinden dolayı sulu ekstrelerde kavalaktonlar yaklaşık %5 oranında bulunur. Ticari ürünler esas olarak %30-70 oranında kavalakton içeren organik ekstrelerden elde edilir.[1,6]

Şekil 1: Kava kökü ekstresinde bulunan altı ana kavalaktonun kimyasal yapısı.

Piper methysticum’un Farmakolojik Aktivitesi

Kava’nın çeşitli farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Bu farmakolojik etkiler Şekil-2’ de gösterilmiştir. Farmakolojik aktivitelerinden en çok bilinen ve araştırılan anti-psikotik etkisi ve özellikle anksiyeteye karşı kullanımı olmuştur. Son yapılan çalışmalarla kavanın antikanser aktivitesiyle ilgili heyecan verici sonuçlara ulaşılmıştır. Bu yüzden yazımda bu aktivitelerinden bahsedeceğim.


Şekil 2: Kava’nın Farmakolojik Aktiviteleri

a) Antipsikotik Aktivitesi

Kava’nın antipsikotik etkileri arasında, en iyi belgelenmiş olanı kava ekstresinin önemli bir antianksiyete etkisinin bulunmasıdır. Yapılan çalışmalar kavalaktonların ankstiyeteye karşı etkilerinin gama-aminobutirik asit (GABA) yolağı ile bağlantılı olabileceğini ve ligandın GABA tipi A reseptöre bağlanmasının artırılmasında rol oynayabileceği düşünülmektedir.[4,9] GABAA reseptörleri kanal reseptörleridir ve memeli beynindeki ana nörotransmitter tarafından aktivite edilen engelleyici reseptörlerdir. GABAA reseptörleri merkezi nosiseptif bölgelerde yer almaktadır.[10] GABAA reseptörlerine GABA bağlandığında şekillerini hafifçe değiştirebilri ve negatif yüklü klor iyonlarının reseptörün merkez kanalından geçmesine ve nöron içine girmesine izin verir, bu da nöronun uyarıla bilirliğinin azalmasına neden olur.[11] Kavanın GABA reseptör bağlanmasını nasıl etkilediği, halen bilinmemektedir. Yapılan bir çalışmada kavalaktonların GABAerjik etkilerini, GABA kanallarının modülasyona uğratması ile sağlandığını ve bunun da ligandın GABA bağlanma noktalarına bağlanmasında artış yaptığını gösterilmiştir.[12] Ayrıca, fare davranış testinde kava ekstresi, GABAA reseptöründe modülasyon yapan diazepam gibi benzer anksiyolitik ve sedatif etki göstermiştir.[13] Sıçanlarda yapılan bir çalışmada kavain bakımından zengin kök ekstresinin (%41), prototipik anksiyolitik ilaç olan klordiazepoksidin kısmen yerini tutabildiği gösterilmiş olup bu da kavanın anksiyolitik özelliklerini GABAerjik yolak üzerinden etki gösterdiğini doğrulamaktadır.[14]


Bir diğer çalışmada, kava kök ekstresinin voltaj bağımlı sodyum ve kalsiyum iyon kanallarında blokaja bağlı olarak nörotransmitter salınmasını engellediği ve endojen glutamat salınmasını baskıladığı gösterilmiştir ve kavanın antikonvülsif ve olası lokal anestezik etki mekanizmalarının muhtemelen bu yolla sağlandığı düşünülmektedir.[15]


Bir yapı aktivite ilişkisi analizinde, ana kavalaktonlardan biri olan yangoninin, insan rekombinant kannabinoit reseptörü tip-1 (CB1) için Ki=0,72 μM düzeyinde seçici ve güçlü bağlanma afinitesine sahip olduğu gösterilmiştir. Engelleyici sinapsların alt kümelerinde bulunan ana presinaptik kannabinoid reseptörü olarak CB1, ağırlıklı olarak sinir sisteminde tanımlanır. Bununla beraber yangonin, yağ asidi amid hidroksilaz (fatty acid amide hydrolase, FAAH) ve monoaçilgliserol lipaz (monoacylglycerol lipase; MAGL) gibi endokannabinoid sisteminin iki ana metabolik enzimi üzerine güçlü bir engelleyici etki göstermez.[16] Yangonin’in CB1 reseptör ile etkileşmesinin doğası ve fonksiyonunu kesinleştirmek için daha ileri çalışmalara gerek olmasına rağmen yangoninin CB1 reseptörüne olan afinitesi kava bitkisinin psikofarmakolojisi ve anksiyolitik özelliğine endokannabinoid sisteminin katkıda bulabileceğini ortaya koymuştur.[17]


Sıçan üzerinde yürütülen çalışmalar, kava ekstresi uygulanmasının davranış değişiklikleri ve beynin ödül merkezi olarak bilinen bükleus akkumbensteki dopamin derişiminde bir artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, rahatlatıcı ve hafif öforik hareketlerin mezolimbik dopaminerjik nöronların aktivitasyonuna bağlı olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca kavain gibi bazı kavalaktonlar 5-hidroksitriptamin konsantrasyonlarında bir azalmaya da neden olabilir, bu da kavanın uykuyu uyarıcı etkisini açıklayabilmektedir. Bununla birlikte aynı çalışma, yangonin, dihidrokavain ve metistisin gibi diğer kavalaktonların (veya kava pironların) 5-hidroksi triptamin konsantrasyonu üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir. Kavanın uykusuzluk üzerine gösterdiği etki mekanizmasının daha ayrıntılı araştırılmasına gerek vardır.[18]


Kavanın anksiyolitik özelliği dışında antidepresan etkisinin de olduğu bilinmektedir. Yapılan bir in-vitro çalışma, amitriptilin, imipramin ve brofaromin gibi antidepresan ilaçlarla karşılaştırıldığında kava ekstresi veya saflaştırılmış sentetik kavalaktonların, dış mitokondri zarında yer alan ve dopamin gibi arilalkilamin nörotransmiterlerinin oksidasyonunu katalize eden bir enzim olan monoamin oksidaz B’yi geri dönüşümlü olarak engellediğini göstermiştir.[19,20] Sonuç olarak, kavalaktonlar monoamin nörotransmitterlerinin yıkımını önleyebilir ve beyindeki nörotransmitter konsantrasyonunu arttırır; dolayısıyla kava ekstreleri antidepresan etkilerini MAO-B’yi baskılayarak göstermektedir. Farklı kavalaktonlar farklı engelleme potansiyeline sahip olup en güçlü iki kavalaktondan desmetoksiyangonin ve (+/-) metistisin MAO-B için yarışmalı baskılayıcı etki göstermektedir.[21] Beyindeki MAO-B düzeyindeki artış alzheimer ve parkinson hastalığı ile depresyonla da ilişkili olduğundan [20,22,23] MAO-B’nin kava ekstreleri tarafından baskılanması kavalaktonların depresyon ve nöronal koruma üzerindeki etkileri için önemli bir mekanizma olabilir.[21]


b)Antikanser Aktivitesi

Fiji adalarında yaşayan yerlilerin kava tüketmesinin bu adalardaki düşük kanser insidansından sorumlu olduğu ileri sürülmüştür.[3] Kavanın antipsikotik etkisinin büyük kısmı kavalaktonlara bağlıyken antikanser etkiler kava kökünün ekstresinin bir diğer bileşeni olan şalkon türevi flavokavainlerle ilişkilidir. Günümüzde flavokavain A,B ve C olarak üç tüp flavokavain tanımlanmıştır. (Şekil-3)[24] Hem in vivo hem de in vitro olarak yürütülen çalışmalar flavokavainlerin çeşitli kanser hücrelerine karşı antikanser aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. (Şekil-4) Flavokavainler antikanser etkisi birçok hücresel yolakla açıklanmaktadır.

Şekil 3: Flavokavain A,B ve C’nin kimyasal yapıları.
Şekil 4: Flavokavainlerin etkili olduğu kanser hücresi tipleri

P53’de ve retinoblastoma (Rb) protein yolaklarında defektleri olan insan üretyal hücre karsinomuna benzeyen transgenik bir fare modeli kullanılarak yapılan bir çalışmada, flavokavain A’nın, proapoptotik yolun (p27 ve DR5) aktivasyonu ve antiapoptotik proteinler olan X-e bağlı apoptotik protein (x-linked apoptotic proteins; XIAP), Bcl-2 ve sürvivinin ekspresyonunun engellenmesi yoluyla apoptozu uyardığı gösterilmiştir.[25] Bunun sonucu olarak flavokavain A farede, yüksek-dereceli papiller ürotelyal hücre kanseri oluşumunu engellemiştir.[25] Üstelik flavokavain A, invaziv mesana kanseri hücre hattı T24’de sitozolde sitokrom c salınması ve apoptozun aktivasyonu ile sonuçlanan mitokondriyal zar potansiyelini önemli ölçüde azaltmıştır. Ek olarak flavokavain A’nın proapoptotik etkilerine antiapoptotik Bcl-e (L) de azalma ve proapoptotik protein Bax’ın aktif formunda artış da aracılık etmektedir.[24]


Flavokavain B’nin, kaspaz-3/7,8 ve 9’u aktivite edici ve antiapoptotik proteinle Bcl-2 ve sürvivine baskılayıcı-düzenleme uygulayarak insan osteosarkom hücrelerinde apoptozu uyardığı da gözlenmiştir.[32] Ayrıca flavokavain B, proapoptotik proteinleri (örn., ölüm reseptörü-5,Bim ve Puma) aktive ederek ve apoptik protein XIAP ve sürvivin’i baskılayarak prostat kanseri hücrelerinde apoptozu uyarmaktadır.[34] Benzer şekilde, oral adenoid kistik karsinoma hücrelerinde flavokavain B ile yapılan tedavi proapoptotik Bcl-2 proteinlerinde bastırıcı-düzenlemeye neden olmaktadır. Ayrıca flavokavain B, mitokondriden sitozole sitokrom c salınmasını ve poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP)’ın parçalanmasını aktivite etmekte ve bu da kanser hücrelerinin proliferasyonunun önemli seviyede engellenmesi ile sonuçlanmaktadır.[32]


Antiapoptotik etkisine ek olarak flavokavain B, siklin B1, cdc2 ve cdc25c seviyelerini azaltarak osteosarkom hücrelerinde hücre döngüsü aresti de yapmaktadır.[26] Akciğer kanser hücrelerinin kullanıldığı çalışmalarda, flavokavainin hücre yaşamı ve canlılığı için önemli olan aktive edilmiş B hücrelerinin nükleer faktör kappa-hafif güçlendiricisini (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; NF-κB) engellediği, kaspazları aktive ettiği, hücre dışı sinyal düzenleyici kinaz 1,2 (ERK 1 /2) ve c-Jun N-ucu kinazı (JNK) aktive ettiğini ortaya çıkarmıştır.[28] Ayrıca fare modelinde flavokavainler akciğer tümörünün bölünerek çoğalmasını belirgin şekilde azaltmaktadır.[27] Kava kök ekstresi ve flavokavain B, transkripsiyonu azaltıp yıkımı artırarak androjen reseptör ekspresyonunu engelleyerek prostat kanseri insidansını düşürmektedir.[29]


Kava dünyanın birçok yerinde besin desteği veya bitkisel ilaç olarak geniş çapta kullanılmaktadır. Anksiyolitik, analjezik, kas gevşetici ve antikonvülsan etkileri ayrıntılı olarak belgelenmiştir. Son zamanlarda kavanın antikanser etkisi olduğu da gösterilmiştir. Kavanın antipsikotik etkileri kavalaktonlar ile antikanser etkileri de flavokavainler ile bağlantılıdır. Daha güçlü terapötik analogların geliştirilmesi için kava bileşenlerinin farmakolojik etkilerine ait ayrıntılı mekanizmaların daha fazla aydınlatılmasına gerek vardır. Ayrıca, konsantrasyon, preperat türü, kavapiron içeriği ve kullanılan kava varyetesi gibi çeşitli etmenler de farmakolojik aktiviteyi etkiliyor olabilir. Bu nedenle, kavanın farmakolojik etkilerini ve bu etkilerin hücresel ve moleküler mekanizmalarının anlaşılması için gerekli olan bu varyasyonları analiz etmek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.





Referanslar

  1. Denham A, Mcintyre M, Whitehouse J (2002) Kava-the unfolding story: report on a work-in-progress. J Altern Complement Med 8:237-263.

  2. Norton SA, Ruze P (1994) Kava dermopathy. J AmAcad Dermato/31: 89-97.

  3. Singh YN (1992) Kava: an overwiev. J Ethnopharmavo/37 :13-45.

  4. Singh YN, Singh NN (2002) Theurapeutic potential of kava in the treatment of anxiety disorders. CNS Drugs 16: 731-743.

  5. Teschke R, Genther A, Wolff A (2009) Kava hepatotoxicity: comparison of aqueous, ethanolic, acetonic kava extracts and kava-herbs mixtures. J Ethnophramacol 123:378-384.

  6. Bilia AR, Scalise L, Bergonzi MC, Vincieri FF (2004) Analysis of kavalactones from Piper methysticum (kava-kava). J CHromatogr B Analyt Techno! Biomed Life Sci 812:203-214.

  7. Teschke R,Lebot V (2011) Proposal for a kava quality standardization code. Food Chern Toxico/49 :2503-2516.

  8. Olsen LR, Grillo MP, Skonberg C (2011) Constituents in kava extracts potentially involved in hepatotoxicity: a review. Chern Res Toxicol 24:992-1002.

  9. Jussofie A, Schrniz A, Hiernke C (1994) Kavapyrone enriched extract from Piper methysticum as modülatör of the GABA binding site in different regions of rat brain. Psychopharmacology (Berl) 116:469-474.

  10. Munro G, Hansen RR, Mirza NR (2013) GABA (A) receptor modulation: potential to deliver novel pain medicines. Eur J Pharmacol 716:17-23.

  11. Rudolph U, Knoflach F (2011) Beyond classical benzodiazepines: novel theuropeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nat Rev Drug Discov 10: 685-697.

  12. Yuan CS, Dey L, Wang A, Mehendale S, Xie IT, et al. (2002) Kavalactones and dihydrokavain modulate GABAergic activity in a rat gastric-brainstem preparation. Plante Med 68:1092-1096.

  13. Garett KM, Basmadjian G, Khan IA, Schaneberg BT, Seale TW (2003) Extracts of kava (Piper methysticum) induce acute anxiolytic-like behavioral changes in mice.Psychophramacology (Berl) 170:33-41.

  14. Bruner NR, Anderson KG (2009) Discriminative-stimulus and time-course effect of kava kava (Piper methysticum) in rats. Pharmacol Biochem Behav 92:297-303.

  15. Gleitz J, Freise J, Beile A, Ameri A, Peters T (1996) Anticonvulsive action of (+/-) kavain estimated from its properties on stimulated synaptosornes and Na+ channel receptor sites. Eur J Pharmacol 315:89-97.

  16. Lichtman AH, Blanlanan JL, Cravatt BF (2010) Endocannabinoid overload. Mol Pharmacol 78: 993-995.

  17. Ligresti A, Villano R, Ahara M, Ujvary I DiMarzo V (2012) Kavalactones and endocannabinoid system: The plant-derived yangonin is a novel CB(1) receptor ligand. Pharmacol Res 66:163-169.

  18. Baum SS, Hill R, Rornmelspacher H (1998) Effect of kava extract and invidual kava pyrones on neurotransmitter levels in the nucleus accumbens on rats. Frog Neuropsychopharmacol Bio Psychiatry 22:1105-1120.

  19. Binda C, Hubalek F, Li M, Herzig Y, Stering J, et al. (2004) Crystal structure of monoamine oxidase B in complex with four inhibitors of the N-propargylaminoindan class. J Med Chem 47:1767-1774.

  20. Mallajosyula JK, Chinta SJ, Rajagopalan S, Nicholls DG, Andersen JK (2009) Metabolic control analysis in cellular model of elevated MAO-B: relevance to Parkinson’s disease. Neurotox Res 16: 186-193.

  21. Uebelhack R, Franke L, Sckewe HJ (1998) Inhibition of platelet MAO-B by kava pyrone enriched extract from Piper methysticum Forster (kava kava). Pharmacopsychiatry 31:187-192.

  22. Saura J, Luque JM, Cesura AM, Da Prada M, Chan-Palay C, et al. (1994) Increased monoamine oxidase activity in plaque-associated astrocytes of Alzheimer brains revealed by quantitative enzyme radioautography. Neuroscience 62: 15-30.

  23. Dlugos AM, Pahner AA, de WitH (2009) Negative emotianlity: monoamine oxidase B gene variants modulate personality traits in health humans. J Neural Transm 116: 1323-1334.

  24. Abu N, Ho WY, Yeap SK, Akhlar MN, Paud M, et al. (2013) The flavokavains: uprising medicinal chalcones. Cancer Cell Int 13:102.

  25. Liu Z, Xu X, Li X, Liu S, Simoneau AR, et al. (2013) Kava chalcones, flavokavain A inhibits urothelial tumorogenesis in the UPII-SV40T transgenic Mouse model. Cancer Prev Res (Phila) 6: 1365-1375.

  26. Ji T, Lin C, Krill LS, Eskander R, Guo Y, et al. (2013) Flavokavain B, a kava chalcone, inhibit growth of human osteosarcoma cells through G2/M cell cycle arrest and apoptosis. Mol Cancer 12:55.

  27. Johnson TE, Hermanson D, Wang L, Kassie F, Upadhyaya P, et al. (2011) Lung tumorigenesis suppressing effects of a commerical kava extract and its selected compounds in A11 mice. Ami Chin Med 39:727-742.

  28. Warnka JK, Solberg EL, Zeliadt NA, Srinivasan B, Charlson AT, et al. (2012) Inhibition of mitogen activated protein kinases increases the sensitivity of A549lung cancer cells to cytotoxicity induced by a kava chalcone analog. Bio chem Biophys Res Commun 424: 488-492.

  29. Li X, Liu Z, Xu X, Blair CA, Sun Z, et al. (2012) Kava components doen regulate expression of AR and AR splice variants and reduce growth in patient-derived prostate cancer xenografts in mice. PLoS One 7:e31213.

  30. Sakai T, Eskander RN, Guo Y, Kim KJ, Mefford J, et al. (2012) Flavokavain B, a kava chalcone, induces apoptosis in synovial sarcoma cell lines. J Orthop Res 30: 1045-1050.

  31. Triolel J, Shaik AA, Gallaher DD, O’Sullivan MG, Xing C (2012) Reduction in colon cancer risk by consumption of kava or kava fractions in carcinogen treated rats. NUtr Cancer 64: 838-846.

  32. Zhao X, Chao YL, Wan QB, Chen XM, Su P, et al. (2011) Flavokavain B induces apoptosis of human oral adenoid cystic cancer ACC-2 cells via up-regulation of Bim and down-regulation of Bcl-2 expression. Can J Physicol Pharmacol 89:875-883.

  33. Zi X, Simoneau AR (2005) Flavokavain A, a novel chalcone from kava extract, induces apoptosis in bladder cancer cells by involvement of Bax-protein-dependent and mito chondria-dependent apoptotic pathway and suppresses tumor growth in mice. Cancer Res 65: 3479-3486.

  34. Tang Y, Li X, Liu Z, Simoneau AR, Xie J, et al. (2010) Flavokavain B, a kava chalcone induces apoptosis via up-regulation of death receptor 5 and Bim expression in androgen receptor negative, hormonal refractory prostate cancer cell lines and reduces tumor growth. Int J Cancer 127: 1758-1768.

23 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi