Protein Birikimi ve Nörodejeneratif Hastalıklar
Cem Hazır - Tıbbi Biyoloji A.B.D., Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Yüksek Lisans
Nörodejeneratif hastalıklar, nöron hücrelerinin ölümü ve ileri dejenerasyonu ile karakterize olan hastalıklar olarak tanımlanmakta; alzheimer, parkinson, spinal müsküler atrofi, huntington ve amyotrofik lateral skleroz bu hastalık grubu içerisinde yer almaktadır.[1] Nörodejeneratif hastalıkların patofizyolojileri ve altında yatan mekanizmalar birbirinden farklı olsa da, son yıllarda Alzheimer, Parkinson, Huntington ve ALS olarak bilinen nörodejeneratif hastalıklarda gözlemlenen protein birikimlerinin, bu hastalıkların ortaya çıkmasında ve/veya ilerlemesinde görev yapan ortak bir mekanizma olduğu anlaşılmıştır.[2] Bu protein birikimlerinin temel nedenleri arasında, proteinlerin yüksek seviyedeki ifadesi, diğer proteinlerle olan interaksiyonları ve hücresel ortam gibi etmenlerin rol oynadığı bilinmektedir. Protein birikimini etkileyen faktörlerin daha iyi anlaşılması, nörodejeneratif hastalıklarda görülen protein birikim mekanizmalarını daha iyi anlamak ve etkili tedaviler geliştirmek açısından oldukça önemli bir hale gelmektedir.
Protein birikim hastalıklarının çoğunda sinir sisteminin etkilendiği bilinmektedir. Bazı proteinlerin birikimi, bu proteinlerin birçok dokuda ifade edilmesine rağmen özellikle merkezi sinir sistemi için toksik özellik göstermektedir. Proteinin çekirdek içerisinde biriktiği bilinen Huntington hastalığı, Parkinson hastalığındaki alfa sinüklein proteininin sitoplazma içerisinde birikmesi ya da amiloid beta plaklarının hücre içi ve hücre dışında biriktiği Alzheimer hastalığı bu duruma örnek olarak verilebilir.[3]
Huntington Hastalığı:
Huntington, huntington proteininin N terminal bölgesindeki anormal CAG tekrarlarının meydana gelmesi ve bunun sonucunda huntington proteininin hücre içerisindeki birikimi ile karakterize olan nörodejeneratif bir hastalıktır. Huntington proteininin birikimini içeren inklüzyonlar beynin dejenere olan bölgelerinde bulunmaktadır. CAG tekrarlarının uzunluğu inklüzyonların yoğunluğu ile korelasyon göstermekte, huntington proteininin birikimi N terminal bölgesini tanıyan bir antikor kullanarak tespit edilebilmektedir. Protein birikiminin yapısı incelendiğinde tıpkı amiloid proteini birikiminde olduğu gibi ß sheet yapısını gözlenmektedir.[4,5]
Alzheimer Hastalığı ve Taupatiler
En yaygın nörodejeneratif bozukluklardan biri olarak bilinen Alzheimer hastalığı, amiloid terapötikleri üzerinde ilerleyen çalışmaların bazılarının odak noktasındadır. Alzheimer hastalığının patolojisi beyinde iki çeşit protein birikimi ile karakterize olmakta, birincisi Aß peptidinden hücre dışı lezyonların oluşmasını sağlayan amiloid plaklarının birikmesi olarak bilinmektedir. İkincisi ise, mikrotübül ilişkili tau protetinlerinin hiperfosforile olması ile hücre içerisinde oluşan nörofibriler yumakların (neurofibrillary tangles) birikimidir. [6] Bozulan aß homeostazının Alzheimer hastalığının patolojisinde öncü bir rolü olduğu düşünülmekte, bu nedenle birçok tedavi yaklaşımı aß peptidleri üzerinde yoğunlaşmaktadır. Tau proteinini hedef alan tedavi yaklaşımları da mevcuttur.[7,8]
Protein birikim hastalıkları ile mücadelede yaygın olarak kullanılan bir yöntem, biriken proteinin miktarını azaltmak amacıyla proteinin monomerik formunun üretimini engellemektir. Alzheimer hastalığında amiloid plaklarla ilişkili Aß fragmanı, amiloid öncü proteininin (APP) proleotik işlenmesi ile üretilmektedir.[9] Bu nedenle Aß oluşumundan sorumlu olan enzimlerin (γ sekretaz ve ß-sekretaz) farmakolojik inhibisyonu Aß üretimini engellemek için kullanılan temel bir stratejidir. γ sekretaz enzimi 4 farklı proteinden oluşan bir komplekstir ve amiloid öncü proteininin karboksi terminal kısımdan kırpılmasını sağlayarak Aß40 ve Aß42 proteinlerinin oluşmasından sorumludur. Yapılan çalışmalarda γ sekretaz inhibitörlerinin Aß40 ve Aß42 üretimini önemli seviyede azaltabildiği gösterilmiştir.[10] Fakat, γ sekretaz yalnızca APP proteinini hedeflememekte, Notch sinyal reseptörü de bu enzim tarafından kırpılmaktadır. γ sekretaz enziminin inhibisyonu, Notch sinyal reseptöründeki yetersiz kırpılmanın ortaya çıkmasına neden olarak farelerde embriyonik lethaliteye sebep olmuştur.[11] Bu dezavantajın bir sonucu olarak bu alan, γ sekretaz modülatörlerinin geliştirilmesine doğru kaymıştır. Bu bileşikler seçici olarak APP'nin γ sekretaz tarafından kırpılmasını engellemekte ve Notch sinyalini etkilemeden bırakabilmektedir.
Parkinson Hastalığı
Parkinson, beyindeki dopaminerjik beyin kökündeki monoaminerjik nöronların kaybı ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın patolojik belirtilerinden biri çekirdek çevresinde görülen Lewy gövdelerinin (Lewy Body) oluşumudur. Lewy gövdelerinin önemli bir bileşeni kümelenmiş halde görülen alfa sinüklein proteinidir.[12]
Protein Birikiminin Başlaması
Nörodejeneratif hastalıklara neden olan proteinler genel olarak katlanmamış bir yapıda bulunmaktadır ve protein birikimlerinin farklı yapılarda bulunabiliceği ön görülmektedir.[13] Bu hastalıklarda görülen protein birikimini başlatan etken ne olabilir? Genetik dozaj değişimleri sonucunda meydana gelen proteinin konsantrasyonlarının değişimi protein birikiminin ilk nedenlerinden biri olarak gösterilebilir. Örneğin, ailesel Parkinson hastalığı alfa sinüklein lokusunun triplikasyonu sonucunda ortaya çıkıyor olabilir.[14] Veya hastalık ilişkili gen bölgesinin promotör bölgesinde meydana gelen polimorfizmler transkripsiyonun artışına sebep olarak nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkma riskini artırabilir.[15] Proteinin birincil yapısının bozulmasına sebep olan mutasyonlar ise proteinin birikime yatkınlığını artırarak hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. İkincil temel sebeplerden biri ise, protein yapısı üzerinde meydana gelen kovalent modifikasyonlar olarak bilinmektedir. Sporadik nörodejeneratif hastalıklar genellikle yaşlanma ile ilişkilidir, bu durum proteinlerin oksidatif modifikasyonları eşliğinde ortaya çıkmaktadır. Yapılan bir çalışmada lewy gövdelerinden izole edilen alfa sinüklein proteinlerinin serin 129 bölgesinden yüksek seviyede fosforile olduğunu ve bu durumun alfa sinüklein birikimine katkı sağladığı gösterilmiştir.[16,17]
Amiloid terapötiklerinin bulunması konusunda birçok zorluk bulunsa da, alan güçlü ve yenilikçi araştırma çabaları sayesinde istikrarlı bir şekilde ilerlemektedir. Hayvan modellerindeki bazı umut vadedici sonuçların yanı sıra sekretaz inhibitörleri ve klinik aşamalarda kullanılan protein birikimini engelleyen bileşiklerin denenmesi nörodejeneratif hastalıkları modifiye edici tedavilerin daha iyi bir hale gelebileceğini işaret etmektedir.
Referanslar:
1. Gitler, A. D., Dhillon, P., & Shorter, J. (2017). Neurodegenerative disease: models, mechanisms, and a new hope. Disease models & mechanisms. 10(5):499–502. https://doi.org/10.1242/dmm.030205.
2. Soto, C., Pritzkow, S. (2018). Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases. Nat Neurosci 21. 1332–1340.
3. Aguzzi, A., O'Connor, T. 2010. Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives. Nature. (9): 237-248.
4. Myers, RH., Vonsattel, JP., Stevens, TJ., Cupples, LA., Richardson, EP., Martin, JB., ..., Bird ED. Neurology. Clinical and neuropathologic assessment of severity in Huntington's disease. 38 (3):341.
5. Davies, SW., Turmaine M., Cozens, BA., DiFiglia, M., Sharp, AH., Ross, CA., ...,Bates, G. P. (1997). Formation of neuronal intranuclear inclusions underlies the neurological dysfunction in mice transgenic for the HD mutation. Cell, 90(3), 537–548. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80513-9
6. Irvine, GB., El-Agnaf, OM., Shankar, GM., Walsh, DM. (2008). Protein aggregation in the brain: the molecular basis for Alzheimer's and Parkinson's diseases. Molecular medicine (Cambridge, Mass.), 14(7-8), 451–464. https://doi.org/10.2119/2007-00100.Irvine
7. Barten, DM. Albright, CF. (2008). Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease. Mol. Neurobiol. 37, 171–186.
8. Gura, T. (2008). Hope in Alzheimer’s fight emerges from unexpected places. Nature Med. 14, 894.
9. Schachter, A. S., & Davis, K. L. (2000). Alzheimer's disease. Dialogues in clinical neuroscience, 2(2), 91–100.
10. Siemers, ER., Quinn, JF., Kaye, J., Farlow, MR., Porsteinsson, A., Tariot, P. ,... ,May, PC. (2006). Effects of a gamma-secretase inhibitor in a randomized study of patients with Alzheimer disease. Neurology, 66(4), 602–604.
11. Wong, PC., Zheng, H., Chen, H., Becher, MW., Sirinathsinghji, DJ., Trumbauer, M. E., ..., Sisodia, S. S. (1997). Presenilin 1 is required for Notch1 and DII1 expression in the paraxial mesoderm. Nature, 387(6630), 288–292. https://doi.org/10.1038/387288a0
12. Emamzadeh, F. N., & Surguchov, A. (2018). Parkinson's Disease: Biomarkers, Treatment, and Risk Factors. Frontiers in neuroscience, 12, 612. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00612
13. Uversky VN. Protein folding revisited. A polypeptide chain at the folding-misfolding-nonfolding cross-roads: which way to go? Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS. 2003 Sep;60(9):1852-1871. DOI: 10.1007/s00018-003-3096-6.
14. Singleton, AB., Farrer, M., Johnson, J., Singleton, A., Hague, S., Kachergus, J., … , Gwinn-Hardy, K. (2003). Alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson's disease. Science (New York, N.Y.), 302(5646), 841. https://doi.org/10.1126/science.1090278
15. Singleton, A., Myers, A., Hardy, J. (2004). The law of mass action applied to neurodegenerative disease: a hypothesis concerning the etiology and pathogenesis of complex diseases. Human molecular genetics. 13 Spec No 1, R123–R126. https://doi.org/10.1093/hmg/ddh093
16. Spillantini, MG., Schmidt, ML., Lee, VM., Trojanowski, JQ., Jakes, R., Goedert, M. (1997). Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature. 388(6645), 839–840. https://doi.org/10.1038/42166
17. Ross, CA.,Poirier, MA. (2004). Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nature medicine, 10 Suppl, S10–S17. https://doi.org/10.1038/nm1066.