Protein İşlevinin Regülasyonu
Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Hücredeki süreçlerin çoğu birbirlerinden bağımsız olarak veya sabit hızda devam etmezler. Proteinlerin ve diğer biyomoleküllerin aktiviteleri yaşam savaşında optimal performans gösterecek şekilde işlevlerinin entegrasyonunu sağlamak üzere düzenlenir. Örneğin, enzimlerin katalitik aktivitesi, reaksiyon ürününün hücrenin ihtiyaçlarını karşılamaya tam yetecek miktarda olmasını sağlayacak şekilde düzenlenir. Bunun sonucunda, substratların ve ürünlerin sabit durum konstrasyonları hücredeki koşullara bağlı olarak değişecektir. Enzimatik olmayan proteinlerin de regülasyonu gerekir[1].
Protein aktivitesinin regülasyonu genellikle üç yolla olur. Birinci olarak hücreler, protein sentez hızını arttırarak, azaltarak ya da her ikisini de yaparak proteinin kararlı hal durumunu düzenlerler. İkinci olarak, miktardan bağımsız olarak, hücreler proteinin doğasından gelen aktivitesini değiştirebilirler. (ör.,substrat bağlanma afinitesi, proteinin aktif konformasyon da olma süresinin olmama süresine oranı).Üçüncü olarak, proteinin aktivite hedeflerinde (ör.,bir enzimin substratı) veya proteinin aktivitesi için gerekli olan bazı diğer moleküllerde (ör.,enzimin kofaktörünün )değişiklik olabilir. Her üç tip regülasyon hücrelerin yaşamlarında ve işlevlerinde büyük rol oynar [1].
Protein İşlevinin Regülasyonu Ne İşe Yarar ?
Protein yapısının ve işlevinin düzenlenmesi, bir hücrenin değişen bir ortama uyarlanabilir tepkisidir. İyi kurulmuş bu tür bir düzenleme için kullanılan mekanizmalar arasında protein protein etkileşimleri, bağlanmanın neden olduğu allosterik değişiklikler ligandlar, proteolitik işleme ve kimyasal modifikasyonlar asilasyon, asetilasyon, alkilasyon ve fosforilasyon yer alır. Bununla birlikte, bir hücrenin algıladığı moleküler mekanizmalar reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin üretimi (ROS ve RNS, sırasıyla) hala tam olarak anlaşılamamıştır. ROS / RNS tarafından sunulan işlev, S-glutatiyolasyonun, yani protein tiol ve tripeptid arasında karışık disülfür glutatyonun (GSH), potansiyel bir ROS / RNS algılama mekanizmasıdır. Oksidatif ve nitrozatif uyaranları dönüştürmeye hizmet edebilir. Oksijenin aerobik organizma hücreleri tarafından dönüşümünde singlet (tekli) oksijen dahil H2O2, süperoksit ve hidroksil radikalleri ROS üretimi ile ilişkilidir. Ayrıca ROS, hücre tarafından hücre farklılaşması, hücre döngüsü ilerlemesi sırasında büyüme faktörleri ve mitojenler peroksizom proliferatörleri dahil olmak üzere hücre dışı uyaranlara yanıt olarak, hücre tarafından sinyal molekülleri olarak üretilir. Membran lipitleri, DNA, proteinler ve lipoproteinlerin peroksidasyonda aşırı oksidatif hasar gibi ROS'un etkileri potansiyel olarak tehlikeli olabilen oksijen biyokimyasının karanlık tarafıdır.Oksidatif ve nitrozatif stres ilgili yaşlanma ve patolojik durumlar da bunun bir sonucu olarak oksidatif birikim ile modifiye edilmiş proteinler geri dönüşümü olmayan protein işlev kaybı biyolojik içeriklerin önemli bir ayırıcı özelliğidir[2].
Hem oksidatif stres hem de redoks mekanizmalarının belirlenmesinde önemli konulardan biri sinyalleşme, hücrelerdeki farklı tiyol formlarının ölçümüdür. Baskın formlar GSH (glutatyon ) ve GSSG'nin indirgenmiş şeklidir[3].
Şekil 1: Glutatyonun kimyasal yapısı[5].
Nitrosoglutatyon (GSNO) ve protein nitrozotiyoller (PSNO) da hücrelerde oluşur ve siklik GMP yolundan bağımsız NO(nitrik oksit) sinyallemesinde rol oynar. Sistein, GSH'nin bir öncü amino asididir ve sistin, sisteinin disülfür formudur. Protein tiyoller, sistein, sistein ve GSH veya diğer tiyoller arasında karışık disülfitler ve aynı veya farklı protein molekülleri içinde bulunabilen iki protein sistein arasında disülfitler olarak bulunur. Sitozoldeki bu tiollerin oksitlenmiş formlarındaki bir artışın, oksidatif stres sırasında bile geçici olacağının bilinmesi önemlidir. Bu nedenle tiyol oksidasyonunu, özellikle de sinyal iletiminde meydana gelenleri ölçmek çok zor olabilir[3].
Mesela Nitrik oksit sinyali konsantrasyona bağlı olarak sinir sistemine hem yararlı hem de zararlı olabilir. NO aktivitesinin fizyolojik seviyeleri hem cGMP-cGKI hem de S-nitrosilasyon sinaptik iletim ve plastisite dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerden sorumludur. Aksine, yüksek NO seviyeleri, hücresel işlevleri çeşitli şekillerde tehlikeye atar. Protein S-nitrosilasyonun önemini vurgulayan yıllar mitokondriyal dahil hayati hücre fonksiyonlarını bozmada (protein katlanması, sinaptik iletim, sinyal iletim yolları gibi) önemli olduğunu göstermiştir. Bu olaylardan biri veya birkaçının değişmesi nöron hücresinin ölüm ve nörodejeneratif bozukluklarının gelişiminde rol oynar[4].
Buradan da anlaşılacağı gibi vücudumuzda protein işlevlerinin regülasyondaki bozulmalar hastalıklarla sonuçlanmaktadır. Örneğin glutatyon (GSH) molekülü düzeyindeki değişiklikler bunlardan en önemlilerdendir. Bu değişime iç ve dış faktörler neden olmaktadır. İç faktörlerden vücuttaki bağışıklık, DNA onarımı, oksidatif stresten korunma gibi çeşitli süreçler glutatyona duyulan gereksinimi arttırır. Her gün maruz kaldığımız toksik ve zararlı maddeler gibi dış faktörler kayda değer miktarda glutatyonun detoksifikasyon için kullanımına yol açar. Sağlıklı olmak için vücudun bu dengeyi kurması gerekmektedir. O halde hala içinde bilinmezlikler barındıran bu süreçlerin daha iyi anlaşılmasına duyulan ihtiyaç her geçen gün artmaktadır.
Referanslar:
1. Harvey Lodish,Arnold Berk,Chris A.Kaiser,MOnty Krieger,Mattew P.Scott, Anthony Bretscher, Hidde Ploegh, Paul Matsudaira,( 2011)Moleküler Hücre Biyolojisi,(Altıncı baskı)(Pr.Dr. H. Geçkil, Prof.Dr. H. Geçkil, Prof.Dr. M. Özmen, Prof.Dr.Ö. Yeşilada ,Çev.)Ankara: Palme Yayıncılık
2. Peter Klatt and Santiago Lamas, Regulation of protein function by S-glutathiolation in response to oxidative and nitrosative stress, 2000
3. Henry Jay Forman, Hongqiao Zhang, Alessandra Rinna, Glutathione: Overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis, 2009
4. MohdWaseem Akhtar, Carmen R. Sunico, Tomohiro Nakamura, and Stuart A. Lipton, Redox Regulation of Protein Function via Cysteine S-Nitrosylation and Its Relevance to Neurodegenerative Diseases,17 July 2012
5. Source: PubChem, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov