beyaz logo.png

PSİKİYATRİK BOZUKLUKLARIN GENETİK TEMELİ

Edanur TEKİN - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Fen ve Edebiyat Fakültesi,

Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi


Psikiyatrik Genetik

Psikiyatrik genetik, psikolojik hastalıkların biyolojik temeli ve çeşitli nörolojik durumların insan genomunda sebep olduğu varyasyonların anlaşılması üzerine çalışmalar yürütmektedir. Genetik çalışmalar; genetik ve çevre koşullarının etiyoloji üzerindeki etkisini, ebeveynden veya akrabalardan hastalıkların kalıtım mekanizmasını, hastalıklarla ilişkili genleri, varyasyonları ve polimorfizmleri açıklamayı amaçlar. Yapılan çalışmalar psikolojik hastalıkların bireye ebeveyninden veya akrabasından aktarıldığını ve çevresel koşulların bu hastalık üzerinde etkili olduğu sonucunu ortaya koyduğundan dolayı psikoloji ve genetik alanlarında ortak çalışmaların yürütülmesi önem arz etmeye başlamıştır. Psikiyatrik bir hastalığın teşhisi, semptomlar doğrultusunda konulurken genetik testler sayesinde bu tanının doğrulanması için kritik role sahiptir. Psikiyatrik bir hastalığın fenotipik özelliğinin ortaya konulabilmesi için gen ekspresyonunun nasıl yapıldığı ve üretilen fonksiyonel ürünün hatalı olup olmadığı bilinmelidir. Hatalı bir gen, hatalı bir veya daha fazla protein üretimine sebebiyet vereceği için bu hastalığa neden olan genin bulunması için gen ekspresyonu incelemesi büyük bir titizlikle yapılmalıdır. Bu inceleme çeşitli moleküler tekniklerle yapılabilir. Örneğin; olgun bir mRNA’dan sentezlenen, nöral dokulardan elde edilen tamamlayıcı DNA (cDNA) kütüphaneleri, hasta ve kontrol gruplarının mRNA’ları ile karşılaştırılabilir. Bu sayede bütün nöronlardaki gen ekspresyon mekanizması kontrol edilmiş olur. Psikiyatrik genetik çalışmaları sayesinde psikolojik temelli bir hastalığın önlenmesi, teşhis ve tedavi edilmesi mümkün kılınmış olunur. Bugüne dek birçok psikiyatrik bozukluklar ile ilgili genetik çalışmalar yürütülmüştür. Bunlar arasında: Kişilik bozukluğu, çocuk psikiyatrisi, duygu durum bozuklukları, şizofreni, alkol ve madde bağımlılığı, anksiyete bozuklukları ve yeme bozuklukları sayılabilir[1,2].


Genetik Epidemiyoloji ve Psikopatolojinin Yapısı

Psikopatoloji, psikiyatrik hastalıkların nasıl seyrettiğini yani sürecini araştırma konusu edinen bir araştırma dalıdır. Psikiyatrik genetik alanı ise bir ailenin 1916’da ikiz ve evlat edinme sürecinin ardından 20.yüzyılda ortaya çıkmıştır. 1966 yılında yapılan bir çalışmanın neticesinde alkol ve madde bağımlılığı, panik bozukluk, depresyon, şizofreni, bipolar bozukluk, obsesif kompulsif bozukluk, otizm bozukluğu gibi pek çok psikiyatrik bozukluğun aileden kalıtıldığı ortaya çıkmıştır ve erken ikiz çalışmalarının şizofreni ve bipolar bozukluğun ortaya çıkmasını tetikleyen güçlü sebepler olarak bulunmuştur. Bu gelişmeden sonra farklı psikiyatrik hastalıklar için kalıtsal temeli oluşturup oluşturmadığı araştırılmış ve majör depresyon, yeme bozukluğu, alkol ve madde bağımlılığı ile anksiyete bozukluğu için de kalıtsal temel oluşturduğu ortaya çıkmıştır[3].


Psikiyatrik Genetik Alanında Fenotip Tanımlamasının Yapılması

Fenotipin tanımlanması için belirlenen iki strateji mevcuttur. Birinci stratejiye göre; bir psikiyatrik hastalığın ortaya çıktığında gösterebileceği mevcut semptomlara ek olarak aday semptomlar da belirlenmelidir. Aday semptomlar, mevcut semptomlar ışığında belirlenmelidir. Aile öyküsü, hastalığın meydana geldiği yaş ve hastalığın şiddeti dikkat edilmesi gereken önemli hususlardır çünkü bir hastalığın semptomları bu kriterlere bağlıdır. Örneğin, şizofren hastalığında kardeşlerin bu hastalıktan etkilenme yaşları arasındaki korelasyon 0,2-0,4 arasında değiştiğinden aile öyküsü ile ilişkilendirilmektedir. İkinci stratejiye göre; fenotipin belirlenmesi için spesifik bir biyokimyasalın kullanılmasıdır. Genetik belirleyiciler olarak bilinen Endofenotipler, hastalığa yatkınlığı gösteren bir çeşit belirteç olarak bilinirler. Bu endofenotipler; biyokimyasal, endokrinolojik, nörofizyolojik, nöroanatomik, bilişsel veya nöropsikolojik olabilir. Bu belirteçler bireye verildiğinde hastalığın başlangıç evresinde kalıtsal olan bir endofenotip meydana getirirler. Biyokimyasala karşı dayanıksız olan genler hastalığa yatkınlığın olduğu genleri belirtir[4].


Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkili Genler

Psikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilen genleri; güçlü aday genler, olası aday genler ve tartışmalı aday genler olmak üzere üç grup altında incelemek mümkündür[5].


1. Güçlü aday genler: Alkol dehidrojenaz 2 (ADH2) geni aktivitesinin artması ile birey alkolik olmaktan korunur. Aldehit dehidrojenaz 2 (ALDH2) geni de ADH2’ye benzer etki gösterir, alkol alımı sırasında yüzde ‘kızarma’ olayı başlar ve böylece alkolik olmaktan korunur. Katekol-O-metiltransferaz (COMT), nörotransmitterlerin bozulmasına sebebiyet verir, şizofren hastalığı ile ilişkisi net olarak kanıtlanmamıştır. Dopamin reseptörü D4 (DRD4), hiperaktivite ile ilişkilendirilmiştir. GABA A reseptörü alfa 2 alt birimi (GABRA2), alkolizm ile bağlantılıdır. Monoamin oksidaz A (MAOA), saldırganlık ve depresyon ile ilişkilendirilmiştir. Çözünen taşıyıcı aile 6, üye 4 (SLC6A4) ise nevrotizm ve depresyonla ilişkili bulunmuştur[5].

2. Olası aday genler: Beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF), yeme bozukluğu ile ilişkisi belirlenmiştir, nevrotizm ve bipolar bozuklukla da ilişkili olduğu olduğu düşünülmektedir fakat net bir sonuca varılmamıştır. Kalsiyum kanalı, voltaja bağlı, L tipi, alfa 1C alt birimi (CACNA1C), Tourette sendromu ile bağlantılıdır. Kontaktin ilişkili protein benzeri 2 (CNTNAP2) ve Nöroligin 1, 3 ve 4 (NLGN1, 3 ve 4) otizm ile bağlantılıdır. Purinerjik reseptör P2X, ligand kapılı iyon kanalı 7’nin (P2RX7) majör depresif bozukluk ve bipolar bozukluğu ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Triptofan hidroksilaz 2 (TPH2) ise majör depresif bozukluk, bipolar bozukluğu ve hiperaktivite ile ilişkilendirilmiştir[5].

3. Tartışmalı aday genler: D-amino asit oksidaz aktivatörü (DAOA), bipolar bozukluğu; Distrobrevin bağlayıcı protein 1 (DTNBP1), şizofreni; Çözünen taşıyıcı aile 6, üye 3 (SLC6A3), majör depresif bozukluk ve hiperaktivite; 5,10-metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), bipolar bozukluğu ve depresyon ile ilişkili bulunmuştur[5].


Psikiyatrik Bozukluklarda Genetik Testlerin Kullanımı ve Etik

Genetik testlerin psikiyatrik temelli hastalıkların belirlenmesindeki ilk kullanımı Down sendromuna aittir. Amniyosentez, fetüste genetik temelli bir psikiyatrik hastalığın olup olmadığını araştırmak için başvurulan bir yöntemdir fakat bu noktada etik sorunlar ile karşılaşılabilmektedir çünkü ailenin hasta bir bebeği dünyaya getirmeyi isteyip istemeyeceği, kürtaj talep etmeyeceği meçhuldür. Üstelik bireyin genotipinin belirlenmesi, gen ekspresyonunun açığa çıkartılması ve bu yolla yakın akrabalarına ilişkin hastalık tahminlerinin yapılabilmesi ihtimali her zaman onaylanan bir durum değildir çünkü bireye ait bu bilgiler sonsuza kadar saklanmaktadır. Psikiyatrik bozuklukların ortaya çıkması riskinin saptanmasına ve ilaç yanıtıyla polimorfizmlerin belirlenmesine olanak sağlayan testler de mevcuttur. Evlilik öncesi yapılan veya evlat edinmeden önce yapılan bir takım testler vasıtasıyla da psikiyatrik bozukluğa olan yatkınlık açığa çıkabilmektedir. Etik kurallarına göre çeşitli psikolojik hastalıkların tespiti için gerekli testlerin yapıldığı bireylerle veriler paylaşılmamalıdır çünkü yapılan bu müdahalenin ve sonuçların yayılması istenmez[6-8].


Psikiyatrik Genetikte Tedavi

Psikiyatrik bozukluklardan biri olan şizofrenide tedavi için kalsiyum kanallarının ve glutamaterjik sinaps sonrası sinaptik proteinlerin yapısı önem arz etmektedir. Bipolar bozukluğu da dahil olmak üzere diğer psikiyatrik bozukluklarda da kalsiyum kanallarının işlevinde anormallikler meydana geldiği belirlenmiştir. Bundan dolayı psikiyatrik genetikte tedavinin sağlanması için gen ekspresyonu ve bağışıklık sisteminde görevli genlerin işleyişi düzenlenmelidir[9].






Referanslar

1. Arısoy, Ö. (2004). Psikiyatrik genetik. Düsünen Adam, 17, 109-125.

2. Lázaro‐Muñoz, G., Sabatello, M., Huckins, L., Peay, H., Degenhardt, F., Meiser, B., ... & ISPG Ethics Committee. (2019). International society of psychiatric genetics ethics committee: issues facing us. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 180(8): 543-554.

3. Smoller, J. W., Andreassen, O. A., Edenberg, H. J., Faraone, S. V., Glatt, S. J., & Kendler, K. S. (2019). Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Molecular psychiatry, 24(3): 409-420.

4. Leboyer, M., Leboyer, M., Bellivier, F., Jouvent, R., Nosten-Bertrand, M., Mallet, J., & Pauls, D. (1998). Psychiatric genetics: search for phenotypes. Trends in neurosciences, 21(3): 102-105.

5. Burmeister, M., McInnis, M. G., & Zöllner, S. (2008). Psychiatric genetics: progress amid controversy. Nature Reviews Genetics, 9(7): 527-540.

6. Appelbaum, P. S. (2004). Ethical issues in psychiatric genetics. Journal of Psychiatric Practice®, 10(6): 343-351.

7. Hoop, J. G. (2008). Ethical considerations in psychiatric genetics. Harvard Review of Psychiatry, 16(6): 322-338.

8. Bousman, C., Al Maruf, A., & Müller, D. J. (2019). Towards the integration of pharmacogenetics in psychiatry: a minimum, evidence-based genetic testing panel. Current opinion in psychiatry, 32(1): 7-15.

9. O’Donovan, M. C. (2015). What have we learned from the Psychiatric Genomics Consortium. World Psychiatry, 14(3): 291.



124 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Ağrı