RAŞİTİZM
Edanur TEKİN - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Fen ve Edebiyat Fakültesi, Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi,
“İngiliz hastalığı” olarak adlandırılan raşitizm, "bükülmüş" anlamına gelen Almanca "wricken" kelimesinden gelmektedir[1]. Raşitizm, uzun yıllardır iyi bilinmesine rağmen ilk net tanımlamalar tıbbi olarak 17. yüzyılın ortalarında İngiliz doktorlar Daniel Whistler ve Francis Glisson tarafından yapılmıştır[1, 2]. 1920'lere kadar raşitizmin kesin etiyolojisi belirsizdi. 20. yüzyılın başlarında, Amerika Birleşik Devletleri'nin sanayileşmiş ve kirli kuzey şehirlerinde yaşayan yoksul çocuklar arasında raşitizmin yaygın olduğu belirlendi. 1930'larda D vitamininin keşfi ve morina karaciğeri yağının anti-raşitik özelliklerinin tanımlanmasıyla birlikte, Amerika Birleşik Devletleri'nde raşitizmi tedavi etmek mümkün hale gelmiştir[3]. 1937'de Albright, D vitamininin olağan dozlarına yanıt vermeyen raşitizm ile ve raşitizm temelinin kalsiferollerin etkilerine karşı kalıtsal bir direnç olduğunu öne sürmüştür[4].
Raşitizm; kalsiyum, fosfat /D vitamini eksikliğine bağlı olarak çocuklarda ve adolesanlarda görülen, büyüme plağı ve kemik matriksindeki osteoid dokunun yetersiz mineralizasyonuyla karakterize edilen, büyüyen bir kemik hastalığıdır[5]. Bu hastalıkta çocukların kemikleri yumuşak kalır. Bu durum kemik kaybı ve kemik kırılma riskini artırır. Raşitizmin ana nedeni D vitamini eksikliği olarak bilinir[6].
Raşitizmin Tipleri
Raşitizm, “kalsipenik raşitizm” ve “fosfopenik raşitizm” olarak ikiye ayrılır.
Kalsipenik Raşitizm: Temel olarak yetersiz diyet kalsiyumu/ D vitamini eksikliklerinden kaynaklanır ve bu da kalsiyumun yetersiz bağırsak emilimine neden olur. Serum kalsiyum seviyesindeki bir düşüş, plazma paratiroid hormonu (PTH) seviyesinin yükselmesine yol açar.
Fosfopenik raşitizm: Bozulmuş diyet fosfat emiliminden kaynaklanır. Plazma seviyelerinin artması, fibroblast büyüme faktörü-23'ün (FGF23) ekspresyonu veya fosfat taşıyıcıyı kodlayan genlerdeki inaktive edici mutasyonlar sonucu idrarda fosfat kaybının artışı görülür.
Kalsipenik ve fosfopenik raşitizmdeki kronik hipofosfatemi, terminal olarak farklılaşmış kondrositlerin apoptozunun bozulmasına ve büyüme plakasının mineralizasyonunun başarısız olmasına neden olur[7].
Kalsipenik raşitizm, D vitamini bağımlı raşitizm tip I ve D vitamini bağımlı raşitizm tip II olarak 2 gruba ayrılmaktadır.
D Vitamini – Bağımlı Tip 1 Raşitizm: 1 alfa hidroksilaz enziminin üretiminin bozulmasına neden olan, D vitamini metabolizmasının nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Laboratuvar bulguları tipik olarak düşük kalsiyum, düşük fosfat, yüksek PTH ve yüksek alkalen fosfatazdır.
D Vitamini – Bağımlı Tip 2 Raşitizm: D vitaminine dirençli raşitizm nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Laboratuvar testleri sonucu yüksek seviyelerde kalsitriol, hipokalsemi, hipofosfatemi, yüksek serum alkalen fosfataz seviyeleri ve PTH saptanır.
Fosfopenik raşitizm; X'e Bağlı Dominant Hipofosfatemik Raşitizm, Otozomal Dominant Hipofosfatemik Raşitizm, Otozomal Resesif Hipofosfatemik Raşitizm ve Hiperkalsiüri ile Kalıtsal Hipofosfatemik Raşitizm olarak 4 gruba ayrılmaktadır.
X'e Bağlı Dominant Hipofosfatemik Raşitizm: Yüksek fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) ve düşük kalsitriol seviyeleri ile sonuçlanır. Diş anormalliklerinin yaygın olduğu tiptir.
Otozomal Dominant Hipofosfatemik Raşitizm: Otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm mutasyonu olan insanlarda ve farelerde demir eksikliği ile yüksek fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) seviyeleri ve hipofosfatemi gözlenir.
Otozomal Resesif Hipofosfatemik Raşitizm: Kemik matris proteini olan DMP 1'deki fonksiyon kaybı nedeniyle oluşur. fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23)’ün aşağı regülasyonundan kaynaklanır.
Hiperkalsiüri ile Kalıtsal Hipofosfatemik Raşitizm: Raşitizmin diğer türlerinin aksine fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) seviyesi normaldir ve düşük fosfor seviyeleri için kalsitriol (1,25-dihidroksi vitamin D) seviyeleri yükselir[8].
Raşitizmin Belirtileri
Raşitizmin belirtileri arasında genişlemiş metafizlere bağlı kalınlaşmış el ve ayak bilekleri, büyüme geriliği, kas zayıflığı, yalpalayarak yürüme ve bacak eğilmesi, kemik yumuşaklığı ve kemik ağrısı, diş büyüme kusurları, erken çürüme, artan kemik kırılma riski, kalsiyum eksikliği, yenidoğanlarda anormal kafatası yumuşaklığı bulunmaktadır[6, 9].
D Vitamini Mekanizması
D vitamini karaciğerde 25-hidroksilaz tarafından 25-hidroksi formuna dönüştürülür. Kalsidiol (25-hidroksi D vitamini), D vitamini bağlayıcı proteine bağlı olarak plazmada dolaşır ve plazma konsantrasyonu, vitamin alımı ve vücuttaki depoları ile doğrudan ilişkilidir. Bu metabolit, vitamin D durumunu tahmin etmek için laboratuvarlarda ölçülür. Daha sonra paratiroid hormonunun (PTH) etkisi altında böbreklerde 1-alfa-hidroksilaz enzimi tarafından aktif metabolit olan Kalsitriole (1,25-dihidroksi D vitamini) dönüştürülür. Kalsitriol, gastrointestinal kanalda kalsiyum ve fosfat emilimine ve bu minerallerin iskeletten alınmasına ve salınmasına aracılık eder[10].
Teşhis ve Tedavi
Raşitizm genel olarak kan testleri, kemiklerin röntgeni, kan gazı analizi ve kemik biyopsisi ile teşhis edilmektedir. Teşhis süreci, kalıtım biçimini belirlemek için aile öyküsü de dahil olmak üzere ayrıntılı bir tıbbi öykü ile başlar. X'e bağlı hipofosfatemi (XLH) tanısı klinik, radyolojik ve biyokimyasal bulguların birlikteliğine dayanmaktadır. X'e bağlı baskın kalıtım nedeniyle, X'e bağlı hipofosfatemiden etkilenmiş bir anneden her iki cinsiyetten yavruların %50'sinde hastalık görülür. Aile öyküsü, oksoloji (baş çevresi, ayakta durma yüksekliği veya uzunluğu, oturma yüksekliği ve vücut ağırlığı), kas-iskelet muayenesi ve uygun araştırma (radyoloji, biyokimya ve genetik çalışmalar) dahil olmak üzere ayrıntılı bir tıbbi, X'e bağlı hipofosfatemi tanısının konulmasına yardımcı olur[6, 7, 11].
Tedavinin temel amacı klinik, biyokimyasal ve radyolojik bulguları düzeltmek ve D vitamini rezervini yeniden sağlamaktır. Bunun için inaktif D vitamini (kolekalsiferol veya ergokalsiferol) kullanılır. Genellikle iki tedavi yönteminden biri tercih edilir.
Düşük doz ve uzun süreli D vitamini tedavisi: Bu tedavi modelinde yaşa göre genellikle 2-3 ay süreyle düşük doz D vitamini verilir. Bu tedavi ile Ca ve P seviyeleri 6−10 günde normale dönerken paratiroid hormonunun normal seviyelere ulaşması 1-2 ay sürer. Hastalığın ciddiyetine bağlı olarak normal serum alkalen fosfataz düzeylerinin düzelmesi ve raşitizmin radyolojik bulgularının kaybolması 3 ayı bulabilmektedir.
Stoss tedavisi: Hastalara tek doz oral veya intramüsküler olarak yüksek doz D vitamini verilebilir. Bu tedavi hızlı bir klinik yanıt uyandırır, birkaç gün içinde biyokimyasal iyileşme ve 10-15 gün içinde radyolojik iyileşme ile sonuçlanır[12].
Referanslar:
Wheeler, B. J., Snoddy, A., Munns, C., Simm, P., Siafarikas, A., & Jefferies, C. (2019). A Brief History of Nutritional Rickets. Frontiers in endocrinology, 10, 795.
Wharton, B., & Bishop, N. (2003). Rickets. The Lancet, 362(9393), 1389-1400.
Rajakumar, K. (2003). Vitamin D, cod-liver oil, sunlight, and rickets: a historical perspective. Pediatrics, 112(2), e132-e135.
Levine M. A. (2020). Diagnosis and Management of Vitamin D Dependent Rickets. Frontiers in pediatrics, 8, 315.
Acar, S., Demir, K., & Shi, Y. (2017). Genetic Causes of Rickets. Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 9(Suppl 2), 88–105.
Sayehmiri, K., Shohani, M., Kalvandi, G., Najafi, R., & Tavan, H. (2019). Biochemical parameters of rickets in Iranian children: A systematic review and meta-analysis. Journal of research in medical sciences : the official journal of Isfahan University of Medical Sciences, 24, 76.
Al Juraibah, F., Al Amiri, E., Al Dubayee, M., Al Jubeh, J., Al Kandari, H., Al Sagheir, A., Al Shaikh, A., Beshyah, S. A., Deeb, A., Habeb, A., Mustafa, M., Zidan, H., & Mughal, M. Z. (2021). Diagnosis and management of X-linked hypophosphatemia in children and adolescent in the Gulf Cooperation Council countries. Archives of osteoporosis, 16(1), 52.
Chanchlani, R., Nemer, P., Sinha, R., Nemer, L., Krishnappa, V., Sochett, E., ... & Raina, R. (2020). An overview of rickets in children. Kidney International Reports, 5(7), 980-990.
Haffner, D., Leifheit-Nestler, M., Grund, A., & Schnabel, D. (2021). Rickets guidance: part I—diagnostic workup. Pediatric Nephrology, 1-24.
Pai, B., & Shaw, N. (2011). Understanding rickets. Paediatrics and Child Health, 21(7), 315-321.
Haffner, D., Emma, F., Eastwood, D. M., Duplan, M. B., Bacchetta, J., Schnabel, D., Wicart, P., Bockenhauer, D., Santos, F., Levtchenko, E., Harvengt, P., Kirchhoff, M., Di Rocco, F., Chaussain, C., Brandi, M. L., Savendahl, L., Briot, K., Kamenicky, P., Rejnmark, L., & Linglart, A. (2019). Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nature reviews. Nephrology, 15(7), 435–455.
Özkan, B. (2010). Nutritional rickets. Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 2(4), 137.