Reaktif Oksijen Türleri ve Onların Uygulamalarına Örnekler
Nurhayat Kayar- Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Reaktif oksijen türleri (ROS), oksijen içeren serbest eşleşmemiş elektronları olan O2−, OH− gibi türlerdir. Bu türler iki kategoriye ayrılabilir: birincisi, serbest radikal oksijen radikalleri (O2•−),hidroksil radikali (•OH), nitrik oksit (NO•), organik radikaller gibi reaktif türler içeren (R•), peroksil radikalleri (ROO•), alkoksil radikalleri (RO•), thiyl radikalleri (RS•), sülfonil radikalleri (ROS•), thiyl peroksil radikalleri (RSOO•) ve disülfidler (RSSR); ikincisi, radikal olmayan hidrojen peroksit (H2O2), singlet oksijen içeren ROS (1O2), ozon/trioksijen (O3), organik hidroperoksitler (ROOH),hipoklorür (HOCl), peroksi nitrite (ONO− ),nitrosoperoksikarbonat anyonu (O=NOOCO2-), nitrokarbonat anyon (O2NOCO2-), dinitrojen dioksit (N2O2), nitronyum (NO2+) son derece reaktif lipid veya karbonhidrat sonucu ile birlikte karbonil bileşikleri ROS'lar tarafından, mitokondriye bağımlı şekilde oluşturulur. Ayrıca, değiştirilmiş yaşam tarzı, hipoksi, çeşitli kanserojenlere maruz kalma, iyonlaştırıcı radyasyonlara ve kemoterapiye ilaçlar ayrıca hücresel ROS üretiminden sorumludur. Hücresel savunma mekanizması, oluşumlarını sıkı bir şekilde düzenler ve ortadan kaldırılmasını sağlar. Ancak, oksidatif stres gibi belirli koşullar ROS homeostazını bozar ve DNA, lipidler ve koruyucu hücresel proteinler zarar görür. Hücresel makro moleküllere geçiş birkaç durumda zaten gözlenmiş olup nörolojik dejenerasyon dahil klinik belirtiler, diyabet, kronik inflamasyon ve karsinogenez bunlara dahildir. Fizyolojide, ROS'lar sinyal verme işlevi görür, moleküller ve çeşitli hücresel süreçleri düzenler ve tersinir translasyon sonrası gibi sinyal molekülleri protein modifikasyonları, sistein tarafından fosfataz inaktivasyonu oksidasyon ve sitokin, insülin, büyüme faktörü, AP-1, ve NF-KB sinyali,dahası, bu türler aynı zamanda çeşitli fizyolojik bağışıklık düzenlenmesi dahil olmak üzere çeşitli sistemler üzerinde etkili, örneğin otofaji, hipoksiye uyum, farklılaşmanın düzenlenmesi, ve uzun ömürlülüğün düzenlenmesi [1]. Reaktif oksijen türleri (ROS), hücresel homeostazı düzenler ve hastalık patofizyolojisine katkıda bulunan hücresel işlev bozukluğunun ana modülatörleri olarak hareket eder. ROS, bazal metabolik fonksiyonun bir parçası olarak sitoplazma, hücre zarı, endoplazmik retikulum (ER), mitokondri ve peroksizom dahil olmak üzere çeşitli hücre bölümlerindeki sayısız enzimatik reaksiyonun yan ürünleridir. Ayrıca NOX'ler (nikotinamid adenin dinükleotid fosfat [NADPH] oksidazlar) gibi enzimler tarafından spesifik olarak üretilirler ve hücrede bir sinyal işlevi görürler. ROS kaynağına, hücre tipine ve doku ortamına bağlı olarak, ROS sinyali normal fizyolojik süreçlere katılabilir veya metabolik işlev bozukluğuna ve inflamatuar sinyallemeye yol açan uyumsuz bir tepkiye katkıda bulunabilir. Ateroskleroz, diabetes mellitus ve inme gibi yüksek inflamatuar sinyalleme ve metabolik işlev bozukluğu ile ilişkili hastalıklar, değişmiş bir redoks dengesi ile ilişkilidir. Metabolik aktivitenin düzenlenmesinde, inflamatuar aktivasyonda ve metabolik ile ilişkili hastalıklarda ROS sinyalinin rolünü anlamak ve bu hastalıkları tedavi etmek için yeni tedaviler arayışımızda işlev bozukluğu önemlidir. Bu yazımızda amacımız, temel metabolik süreçlerde ve inflamatuar sinyalleşmede ROS sinyalinin rolünü vurgulamak ve bu düzenlemenin hastalık gelişimine nasıl katkıda bulunduğuna odaklanmak. Sitoplazmik ROS (cytoROS) üretimi, hücresel sinyalleşme ve hastalık patofizyolojisinin temel taşıdır. En iyi bilinen sitoroz kaynaklarından biri NOX enzim ailesidir. NOX2 (veya gp91phox), fagositik fonksiyondaki rolü açısından iyi karakterize edilmiştir; bununla birlikte, o ve 3 homologu, NOX1, NOX4 ve NOX5, kardiyovasküler sistem boyunca eksprese edilir. NOX proteinleri, NADPH elektron değişimi yoluyla O2− üretir ve NOX'e bağlı ROS üretimi birçok metabolik süreci ve hastalık durumunu etkiler. Mitokondri, aerobik enerji üretiminin merkezi düzenleyicileridir. Uygun solunum zinciri işlevi, pro-oksidan ve antioksidan sistemler arasında hassas bir denge gerektirir. Önemli olarak, mitokondriyal solunum, ATP üretimini sağlamak için elektron transferine ve bir proton gradyanına dayanır. ROS, bu sürecin doğal bir yan ürünüdür; bununla birlikte, inflamatuar ve metabolik hastalıklar, bozulmuş mitokondriyal ROS (mitoROS) üretimi ile ilişkilidir. Mitokondri gibi peroksizomlar, a- ve β-oksidasyon, glioksilat metabolizması, amino asit katabolizması, PPP, ketogenez, poliamin oksidasyonu ve izoprenoid ve kolesterol metabolizması gibi temel süreçleri düzenleyen aerobik metabolizmada hayati organellerdir. Peroksizomlar da önemli ROS'un kaynağı. ER, Ca2+ işlenmesi, protein sentezi/katlanması ve salgı yolunun düzenlenmesindeki rolleri nedeniyle metabolik ve kardiyovasküler hastalıklarda iyi kurulmuş bir role sahiptir. Protein katlanması, ER redoks durumuna oldukça duyarlıdır ve ER stresine yanıt olarak disülfid bağı oluşumunun düzensizliği, luminal oksidatif stresi artırarak ER işlevinde bir düşüşe yol aça[2].
ROS ve İnflamasyon
Çok sayıda metabolik ve kardiyovasküler bozukluğun kronik düşük dereceli inflamasyon sergilediği düşünüldüğünde, inflamasyon ve metabolizma karmaşık bir şekilde iç içedir. Kanonik NF-κB (aktif B hücrelerinin nükleer faktör κ-hafif zincir güçlendiricisi) sinyali insülin direnci, obezite, ve ateroskleroz ve yağ asitleri ve glukoz gibi dolaşımdaki diyet faktörleri inflamatuar sinyali tetikleyebilir. Ayrıca NF-KB'nin aerobik glikoliz lehine metabolik yeniden programlamayı düzenleyebileceği de öne sürülmüştür. ROS'un NF-KB sinyali üzerindeki etkisi, oksidasyonun hücresel konumuna (sitoplazmik ve nükleere karşı) bağlı olabilir. Genel olarak, ROS NF-'yi aktive edebilir. κB, inflamatuar agonistlere yanıt olarak. NF-κB nükleer translokasyonu, IκBa (B-hücreleri inhibitörü α'daki κ hafif polipeptit gen geliştiricisinin nükleer faktörü) tirozin fosforilasyonu (Tyr42), serin/ treonin PEST alanı, ardından kalpain ve p65 fosforilasyonu (ser529) yoluyla bozunma ile birlikte. ROS ile indüklenen NF-KB, SOD2 aşırı ekspresyonu tarafından inhibe edilir ve NOX protein ailesi de NF-KB aktivitesini etkiler ve bundan etkilenir[2].
ROS ve Arterosklerosuz
NOX ateroskleroza büyük ölçüde subendotelyal lipoprotein retansiyonu, endotelyal disfonksiyon, vasküler yeniden şekillenme ve artmış bir inflamatuar yanıt aracılığıyla aracılık eder ve kalp hastalığı ve inmenin altında yatan nedendir. (kolesteroldeki değişiklikler, yüksek trigliseritler ve insülin direnci) ateroskleroz riskini artırır. Oksitlenmiş LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein) ile ateroskleroz arasındaki bağlantı yaklaşık 30 yıl önce keşfedilmiş olmasına rağmen, NOX enzim ailesi ancak 1990'ların ortalarında tanımlanmıştır [2].
ROS ve Kanser
Malign tümörler insanlar arasında ana katil haline geldi. Tıp camiasındaki hızlı artış nedeniyle küresel kanser yükü nedeniyle NS kanser tedavisinin ilgi odağı haline geldi. Artan sayıda çalışmada reaktif oksijen türleri (ROS)un çeşitli kanserlerle yüksek oranda iç içe olduğunu gösteren göstergeler ortaya çıkmıştır. Akciğer kanseri gibi , kolorektal kanser , meme kanseri , hepatoselüler kanser, ve serviks kanseri, ilk 10 arasında yer almaktadır. Kansere karşı daha etkili terapötiklerin belirlenebilmesi için karsinogenesisteki ROS mekanizmasının bilinmesi gereklidir. ROS'un fizyolojik seviyeleri aşağıdaki önemli hücresel süreçler için önemlidir:çoğalma, farklılaşma,hayatta kalma ve hatta normal hücrelerdeki apoptoz. ROS aşıldığında normal seviyeler, yüksek ROS seviyeleri başlayabilir, tümörigenez ve tümör ilerlemesini teşvik eder. Aşırı ROS, gen mutasyonlarına neden olur ve daha sonra onkogenleri aktive eder ve tümör baskılayıcıyı inhibe eder. Kirsten sıçan sarkomu viral onkogeni (KRAS) ve tümör baskılayıcı p53 gibi genler,böylece kanser başlangıcına sebep olurlar[3].
ROS ve Biyolojik moleküller
Çevresel stres epizodları sırasında hücrelerde oksidatif hasar (OS) artabilir. Bu durum dramatik olarak onların yapılarına zarar verebilir. Genel olarak ROS’un zararlı etkileri hücrede DNA ve RNA, çoklu doymamış lipid peroksidasyonu yağ asitleri (membran fosfolipidleri gibi) ve proteinlerin oksidasyonu üzerindedir. Hücrede orijinal işlevleri dışında ROS hücre sitozolünde hücresel bileşenleri oksitledikleri ve değiştirdikleri taşınmalarını engelledikleri için DNA,lipid ve enzimlerde geri dönüşü olmayan hasara neden olur(Şekil 1)[4].
Şekil 1: DNA, lipidler ve proteinler üzerindeki ROS etkisi, sırasıyla DNA baz oksidasyonuna, lipid peroksidasyonuna ve protein karbonilasyonuna yol açar. * Eşlenmemiş elektron[4].
DNA hasarı, DNA'daki fiziko-kimyasal değişiklikleri ifade eder ve bu değişiklikler genetik bilginin yorumlanması ve iletilmesini etkiler. Bir dizi eksojen ve endojen stresler farklı moleküler modifikasyon biçimlere neden olarak hasara yol açtı. Biçimlerine neden olan ROS'un endojen veya eksojen kaynaklardan neden olduğu DNA hasarı, son 20 yılda karsinogenez araştırmalarında önemli bir atılım olmuştur .DNA içinde ROS azotlu bazlar ve deoksiriboz ile reaksiyona girerek önemli oksidatif etkilere neden olur[4].
Aslında tek başına bakıldığında nefes ve sağlık kaynağı olmasına rağmen hücresel reaksiyonlarda ürettiği serbest radikellerle insan sağlığını tehdit eden oksijen molekülü aynı zamanda canlılığın bugünkü çeşitliliğine ulaşmasını sağlamış bir moleküldür. Baktığımız zaman ilerleyen dönemlerde daha da araştırmaya devam edilecektir. Özellikle mitokondriyal enerjinin sağlanması sırasında üretilen oksijenin ürettiği serbest radikaller moleküler düzeyde bakıldığında diğer hücresel yolaklarla da etkileşime girmekte ve çeşitli hastalıklara yol açmaktadır. Özellikle biyomoleküllerle etkileşme girerek hücresel yolakları etkileyen oksijen genetik bilginin yorumlanmasını iletilmesini etkilediğinden insan beslenmesinin önemi sağlık açısından giderek artmaktadır. Ve bu yüzden epigenetik ve pek çok diğer alanda serbest radikaller çalışılmaya devam edecektir.
Referanslar 1. Dharambir Kashyap, Hardeep Singh Tuli, Katrin Sak, Vivek Kumar Garg, Neelam Goel, Sandeep Punia, Role of Reactive Oxygen Species in Cancer Progression, 14 Şubat 2019
2. Steven J. Forrester, Daniel S. Kikuchi, Marina S. Hernandes, Qian Xu, and Kathy K. Griendling, Reactive Oxygen Species in Metabolic and Inflammatory Signaling,16 Mart 2018
3. Run Huang,, Huan Chen, Jiayu Liang, Yi Li, Jiali Yang, Chuang Luo, Youshan Tang, Yu Ding, Xing Liu,Qing Yuan, Hong Yu, Yingchun Ye, Wenfeng Xu, Xiang Xie, Dual Role of Reactive Oxygen Species and their Application in Cancer Therapy,2021
4. Celia Andrés Juan José Manuel Pérez de la Lastra, Francisco J. Plou and Eduardo Pérez-Lebeña , The Chemistry of Reactive Oxygen Species (ROS) Revisited: Outlining Their Role in Biological Macromolecules (DNA,Lipids and Proteins) and Induced Pathologies,28 April 2021