Resveratrol’ün Kanser Tedavisindeki Rolü


Mustafa Öksüz-Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi


Günümüz dünyasında genetiği değiştirilmiş organizmalar, radyasyona maruz bırakıldığımız ortamlar, zararlı bağımlılık yapan alışkanlıklar, hareketsiz yaşam kanserleşmeyle yüz yüze kalmamamıza neden olmaktadır. Kanser artık herkesin 1 kere duymuş olduğu popüler hastalıklardandır. Kanserin tedavisinde günümüzde pek çok farklı yol ve yöntem izlense de hali hazırda kesin bir tedavi yolu bulunamamıştır. Tedavi için arayışa ne zaman düşsek ilk uğrak noktamız olan doğa eczanesi bizlere bu konuda da pek çok etken madde ile yardımcı olmuştur. Bugün doğadan elde ettiğimiz bir başka ajan olan resveratrolün kanser üzerindeki etkilerinden bahsedeceğiz.


Resveratrol (trans-3,5,40-trihidroksistilben) benzen 1-3diol (rezorsinol) türevi bir stilbenoiddir. Üzüm, elma, ahududu, antep fıstığı, erik, yerfıstığı ve çilek gibi insanlar tarafından sıklıkla tüketilenler de dahil olmak üzere bir çok bitki türünde bulunan mekanik yaralanma, mantar enfeksiyonu ya da ultraviyole radyasyon sonucunda yanıt olarak oluşan bir fitoalekstir. Antienflamatuvar, antiproliferatif ve antioksidan etkiler dahil olmak üzere bir çok biyolojik aktiviteye sahiptir. Yapısal olarak bu bileşik ilk olarak Veratum grandiflorum köklerinden izole edilmiştir. Doğal olarak en yüksek resveratrol seviyeleri, geleneksel Asya tıbbında iltihaplanma ve diğer rahatsızlıkların tedavisinde yüzlerce yıldır kullanılan bir bitki olan Polygonum cuspidatum'da (Japon Madımağı) bulunur. Resveratrol ile ilgili ilk umut kaynağı stilbenler gibi fenolik bileşiklerin radikal temizleyici ve antioksidan özellikler sergiledikleri tespit edilerek başlamıştır.



Resveratrol’un biyolojik kaynakları


Resveratrol konsantrasyonları bitki türleri arasında belirgin şekilde değişmektedir. Yaban mersinlerinde, örneğin, yer fıstığı 1920 ηg ve üzümlerde 3540 ηg seviyelerine kıyasla resveratrol konsantrasyonları, yalnızca 32 ng (diğer faydalı bileşikler de farklı miktarlarda mevcuttur.)

Terapötik dozlara ulaşmak için tüketilmesi gereken yiyecek ve içecek miktarları


Resveratrol sadece bu bitkilerde değil aynı zamanda şarap gibi işlenmiş ürünlerde de bulunur. Fransa’da yüksek dozda sigara ve doymuş yağ tüketilmesine rağmen, koroner kalp hasatlığı ölüm oranının düşük olduğunu gözlemleyen Fransız epidemeyeloglar tarafından orijinal olarak formüle edilen Fransız paradoksunu kısmen açıklayabilir. Bununla birlikte, şarabın resveratrol içeriği, sağlık açısından yararlı olduğu konusunda deneysel olarak gösterilenden çok daha düşüktür, ancak son zamanlarda yapılan çalışmalarda, düşük resveratrol seviyelerinin de sağlık iyileştirmeleri sağlayabildiği öne sürülmüştür.


Resveratrol’ün biyoyararlanımı hakkında klinik potansiyelini test etme zorluğu ve yapılan çalışmaların çoğunun gönüllü bireyler üzerinde yapılmış olması ve nedeniyle ne yazık ki elimizde yeterli veri yoktur. Hastalıklı hastalarda tekrar aynı sonucun görülme durumu da beklenemez. Resveratrol’ün biyoyararlanımını arttırmak içinse bir çok formülasyon denenmiştir.


Resveratrolün oral olarak tüketilmesini veya enjekte edilmesini gerektiren kanser türleri için in vivo kullanımı ve etkinliği, daha az açıktır. Bu, kısmen, transresveratrolün zayıf biyoyararlanımı nedeniyle, resveratrolün biyoyararlanımı ve metabolizmasının eleştirel ve ayrıntılı bir incelemesini sağlar. Kemirgenlerde ve insanlarda, resveratrol ağız yoluyla tüketildiğinde,% 70-80, bağırsaklardaki pasif difüzyon yoluyla hızla emilir.


Emiliminden sonra resveratrol, oral uygulamadan 30-60 dakika sonra trans-resveratrol pikinin dolaşımdaki seviyeleri olacak şekilde glukuronitler ve sülfatlar halinde konjüge edilir. İnsanlarda dolaşımdaki değiştirilmemiş transresveratrol seviyeleri, toplam serbest resveratrol ve konjugatların tepe serum konsantrasyonunun sadece% 2'sidir ve 25 mg / 70 kg vücut ağırlığı olan tek bir dozdan sonra.


Başka bir rapor resveratrolün en az% 70'inin tek bir 25 mg dozdan sonra emildiğini ve resveratrol ve tüm metabolitleri için 2 mM (w490 ng / ml) pik serum konsantrasyonu olduğunu göstermektedir. Çoklu oral dozlardan sonra (29 gün boyunca günde 5 g), trans-resveratrolün plazma konsantrasyonlarının w4 mM (4.29 nmol / ml) kadar yüksek olduğu rapor edilmiştir; Ancak, bu yüksek dozda resveratrolün gastrointestinal yan etkilerle de ilişkili olduğu belirtilmelidir.


İlginçtir ki, insan kolon dokusunda resveratrol ve bunun metabolit resveratrol-3-O-glukuronid seviyeleri günde 0.5 kez oral olarak 0.5-1.0 g resveratrol alındığında yüksek konsantrasyonlarda (sırasıyla 674 ve 86 nmol / g) bulunmuştur.


Resveratrol doğal olarak oluşan bir bileşik olduğundan, kanser de dahil olmak üzere birçok hastalığın önlenmesi ve tedavisi için yüksek oranda çalışılmıştır. Jang ve ark. (1997), topikal resveratrol uygulamasının, 1997'de bir cilt kanseri modelinde fareleri tümörgenezden koruduğunu ispatlanmış ve bunun ardından bir çok yayın yayınlanmıştır.


Resveratrolün UVB'ye maruz kalma aracılı cilt karsinogenezine (insan derisi kanserleri ile ilgili) karşı güçlü kemopreventif etkiler sağladığını gösterilmiştir. Resveratrol'ün, Thr34'te Survivin-fosforilasyonu inhibe ederek UVB'ye maruz kalma kaynaklı hasarlara karşı koruduğunu ve bununla birlikte Survivin'de Smac / DIABLO'nun düzenlenmesi için bir düzenleme yapılmasına neden olduğunu öneriyorlar. Bu olaylar dizisi nihayet apoptotik hasarların / premalign veya malign hücrelerin ölümüne yol açar. Önerilen resveratrol etki mekanizmasının basitleştirilmiş bir tasviri, Şekil 5'te gösterilmektedir. Bu nedenle, resveratrolün UVB aracılı hasarlara karşı kimyasal koruyucu etkilerinin, en azından kısmen, Survivin yolundaki modülasyonlar yoluyla aracılık edildiğine inanıyorlar. Bununla birlikte, resveratrolün gözlemlenen kemopreventif etkilerine diğer sinyal olaylarının dahil olma olasılığı ilginç bir olasılıktır. Çalışmamızın temelinde, cilt kanseri ve UV radyasyonunun neden olduğuna inanılan diğer durumların önlenmesi için yumuşatıcı ya da yama içeren resveratrol, ayrıca güneş koruyucu ve cilt bakım ürünleri tasarlamak düşünülebilir.


Çok sayıda in vitro çalışma, resveratrolün, hem tümör başlangıcına hem de kanser ilerleme yollarına karşı koruyan, çoklu kanser önleyici etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Örneğin, resveratrol, tümör hücrelerinin apoptozuna yol açan hücre döngüsü durdurmasını teşvik edebilir, tümör büyümesini ve göçünü engellemek için tümör kaynaklı nitrik oksit sentaz ekspresyonunu önleyebilir, ayrıca tümör oluşumuna yol açabilecek DNA hasarını önlemek için bir antioksidan görevi görür (Clement et al. 1998, Tsai et al. 1999, Nakagawa et al. 2001, Murakami et al. 2003, Garvin et al. 2006, Kalra et al. 2008).


Ek olarak, resveratrol, araşidonik asidi, tümör hücresi proliferasyonunu destekleyen enflamatuar bileşikler olan prostaglandinlere dönüştürerek tümörigenezde rol oynadığı bilinen siklooksijenaz (COX) aktivitesini inhibe eder. (Subbaramaiah et al. 1998, Jang & Pezzuto 1999, MacCarrone et al. 1999).


Resveratrol'ün, kanserlerde yukarı regüle edildiği bilinen ve tümör büyümesini teşvik eden genlerin transkripsiyonunu çalıştırabilen bir transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör kB'nin (NF-kB) DNA'nın bağlanma aktivitesini azaltmak için birçok çalışmada gösterilmiştir. (Holmes-McNary & Baldwin 2000,Benitez et al. 2009, Csaki et al. 2009, Roy et al. 2009).


İn vivo kanıtlara gelince, ilk olarak 1997 senesinde Janget ve arkadaşlaroı tarafından resveratrolün, bileşiğin topikal uygulamasının, farelerde iki aşamalı cilt kanseri modelinde tümör oluşumunu önleyebildiğini bulduğunda kemopreotatif bir ajan olarak hareket edebileceğini gösterilmiştir. Daha sonra yapılan çalışmalar, fare tümörlü cilt tümörijenezinde topikal resveratrolün, apoptozu teşvik ederek, hücre döngüsünü düzenleyerek ve COX aktivitesini ve prostaglandin üretimini inhibe ederek tümör oluşumunu önlediğini bulunmuştur. (Afaq et al. 2003, Reagan-Shaw et al. 2004, Kalra et al. 2008).


Çoklu oral dozlardan sonra (29 gün boyunca günde 5 g), trans-resveratrolün plazma konsantrasyonlarının w4 mM (4.29 nmol / ml) kadar yüksek olduğu rapor edilmiştir; Ancak, bu yüksek dozda resveratrolün gastrointestinal yan etkilerle de ilişkili olduğu belirtilmelidir (Brown ve ark. 2010). İlginçtir ki, insan kolon dokusunda resveratrol ve bunun metabolit resveratrol-3-O-glukuronid seviyeleri günde 0.5 kez oral olarak 0.5-1.0 g resveratrol alındığında yüksek konsantrasyonlarda (sırasıyla 674 ve 86 nmol / g) bulunmuştur. Patel et al. 2010).


Resveratrol takviyesinin, Ki67 boyama ile değerlendirildiği gibi kolorektal kanser dokusunda hücresel proliferasyonu% 5 azalttığı gösterilmiştir. Resveratrolün bu kadar hızlı konjugasyonu ve düşük biyoyararlanımı olduğu için, kanser önleme ve tedavisi için resveratrolün in vivo kullanımı belirsizdir. Bu nedenle, bu incelemenin amacı in vivo çalışmalardan elde edilen bulguları vurgulamaktır.






Kaynakçalar

1)Langcake P & Pryce RJ 1976 Production of resveratrol by vitis-vinifera and other members of vitaceae as a response to infection or injury.Physiological Plant Pathology 9 77–86.

2)Burns J, Yokota T, Ashihara H, Lean ME & Crozier A 2002 Plant foods and herbal sources of resveratrol. Journal of Agricultural and Food Chemistry.

3) Lyons MM, Yu C, Toma RB, Cho SY, Reiboldt W, Lee J & van Breemen RB 2003 Resveratrol in raw and baked blueberries and bilberries. Journal of

Agricultural and Food Chemistry 51 5867–5870.

3)Tome-Carneiro J, Gonzalvez M, Larrosa M, Yanez-Gascon MJ, Garcia-Almagro FJ, Ruiz-Ros JA, Garcia- Conesa MT, Tomas-Barberan FA&Espin

JC 2012 One-year consumption of a grape nutraceutical containing resveratrol improves the inflammatory and fibrinolytic status of patients Endocrine-Related Cancer primary prevention of cardiovascular disease. American Journal of Cardiology 110 356–363.

4)Andlauer W, Kolb J, Siebert K & Furst P 2000 Assessment of resveratrol bioavailability in the perfused small intestine of the rat. Drugs Under

Experimental and Clinical Research 26 47–55.

5)Soleas GJ, Angelini M, Grass L, Diamandis EP & Goldberg DM 2001 Absorption of trans-resveratrol in rats. Methods in Enzymology 335

145–154.

6)Kaldas MI, Walle UK & Walle T 2003 Resveratrol transport and metabolism by human intestinal Caco-2 cells. Journal of Pharmacy and Pharmacology

55 307–312.

7)Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE Jr & Walle UK 2004 High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans.

Drug Metabolism and Disposition 32 1377–1382.

8)De Santi C, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F & Pacifici GM 2000 Sulphation of resveratrol, a natural compound present in wine, and its inhibition

by natural flavonoids. Xenobiotica 30 857–866.

9)Brown VA, Patel KR, Viskaduraki M, Crowell JA, Perloff M, Booth TD, Vasilinin G, Sen A, Schinas AM, Piccirilli G et al. 2010 Repeat dose study

of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth

factor axis. Cancer Research 70 9003–9011.

10)Clement MV, Hirpara JL, Chawdhury SH & Pervaiz S 1998 Chemopreventive agent resveratrol, a natural product derived from grapes, triggers

CD95 signaling-dependent apoptosis in human tumor cells. Blood 92 996–1002.

11)Lin HC, Chen YF, Hsu WH, Yang CW, Kao CH & Tsai TF 2012 Resveratrol helps recovery from fatty liver and protects against hepatocellular

carcinoma induced by hepatitis B virus X protein in a mouse model. Cancer Prevention Research 5 952–962.

12)Nakagawa H, Kiyozuka Y, Uemura Y, Senzaki H, Shikata N, Hioki K & Tsubura A 2001 Resveratrol inhibits human breast cancer cell growth and may mitigate the effect of linoleic acid, a potent breast cancer cell stimulator. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 127 258–264.

13)D’Orazio A.J 2014: Resveratrol and cancer: Focus on in vivo evidence.Endocrine Related Cancer. 21,209-225

14) Weiskirchen S, Weiskirchen R: Resveratrol: How Much Wine Do You Have To Drink to Stay Healthy? American Society for Nutrition 2016;7:706-718

0 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi