Ryanodin Reseptörleri


Selen Emirhanoğlu- Biyomühendislik, Mühendislik Fakültesi, Marmara Üniversitesi

Ryanodin reseptörleri, memeli kalp ve iskelet kası hücrelerinde sarkoplazmik ve endoplazmik retikulum membranında bulunan, transmembran bir sap ile iri bir sitoplazmik baştan meydana gelen mantar benzeri, homotetramerik protein yapılı iyon kanallarıdır. Nöronlar, ekzokrin hücreler, epitel hücreleri ve lenfositler gibi farklı hücre tiplerinde de bulunabilen bu reseptörler, adını Güney Amerika’da yetişen ve böcek öldürücü olarak kullanılan Ryania speciosa bitkisinin kök, gövde ve yaprak ekstraktlarında bulunan, saflaştırma teknikleri ve elektron mikroskobu görüntüleriyle ökaryotik membran proteinlerini hedef aldığı doğrulanan aktif bir alkaloit bileşik olan Ryanodin’den alır.[1]

Kas hücrelerinden saflaştırıldıktan sonra kapsamlı bir çalışmayla genel hatlarıyla yapısı anlaşılmaya çalışılan ryanodin reseptörleri, hacimlerinin yaklaşık %80’ini oluşturan sitoplazmik başın dört kalın sütünla, zarı sarkoplazmik ve endoplazmik retikuluma geçen sapa bağlandığı ve çözücü ile doldurulmuş küresel boşluklardan meydana geldiği gözlemlenmiştir. Yapının kolay anlaşılabilmesi için belirgin işlevsel bölgelere “kelepçe”, “tutacak” ve “merkezi çember” gibi isimler verilmiştir.[2]


Şekil 1: Ryanodin reseptörlerinin yapısının elektron mikroskobu modellemesi[1] (A, sarkoplazmik/endoplazmik retikuluma doğru bakan sitoplazmada üstten görünüm; B, büyük sitoplazmik başın gözlemlenebildiği yandan görünüm.)

Varlığı bilinen ve gözlemlenebilen en büyük iyon kanalları olarak kabul edilen ryanodin reseptörlerinin, biyokimyasal yapıları dolayısıyla ATP aktivatörlüğünde çeşitli proteinlerle (junctin, triadin ve calsequestrin) ve Ca+2, Mg2+ gibi iyonlarla etkileşime girerek fosforilasyon ve redoks modifikasyonları olaylarında rol üstlenen üç izoformu (RyR1, RyR2 ve RyR3) bulunmaktadır. Yapılan araştırmalara göre insanda Ryanodin reseptörünün, geni 19. kromozomda taşınan birinci izoformu (RyR1) iskelet kaslarında, geni 1. kromozomda taşınan ikinci izoform (RyR2) kalp kasında ve geni 15. kromozomda taşınan üçüncü izoform (RyR3) beyinde tespit edilmiştir.[2]


Şekil 2: Ryanodin reseptörünün izoformları (RyR1(sarı), RyR2(kırmızı) ve RyR3(mavi)) ve homotetramerik yapıların bir özdeş alt biriminin 1-10’a yapısal numaralandırılması[3]

Şekil 3: RyR1 ile RyR2 izoformlarının çeşitli modülatörlerle* etkileşimi[3]

Kasların uyarılma-kasılma eşleşmesi sırasında yapısındaki kanal modülatörünün sitoplazmik alan ile etkileşime girerken proteinin karboksi terminal kısmının hücre içi depolardan iyon salınımını sağlayan gözeneği oluşturduğu ryanodin reseptörlerinin RyR1 izoformu iskelet kaslarının yanı sıra düşük seviyede kalp kası, mide, timüs, beyincik, purkinje lifleri, yumurtalıklar, testisler, böbrek ve böbrek üstü bezlerinde bulunmaktadır. Son araştırmalar bu izoformun B- lenfositlerinde de bulunduğunu göstermiştir. RyR2 izoformu yüksek seviyede kalp kası hücrelerinde, RyR3 izoformu ise hipokampal nöronlarda, talamusta, korpus striatumda ve iskelet kasları arasından diyafram kasında yüksek seviyede bulunmuştur.[2,4]


Şekil 4: RyR3 izoformunun iyon etkileşimi sırasında açılma ve kapanma hali[3]

Kuşlar, balıklar ve tavuklar gibi memeli olmayan omurgalılarda RyRα ve RyRβ izoformları olarak tanımlanmış, ayrıca meyve sineğinde (Drosophila melanogaster), iplik kurdunda (Caenorhabditis elegans), ve amerikan ıstakozunda (Homarus americanus) varlığı tespit edilmiştir.[2]


İnsan Hastalıklarında Ryanodin Reseptörlerinin Rolü

Ryanodin reseptörlerinin üretimiyle ilişkili genlerde meydana gelen mutasyonlar ciddi iskelet ve kalp hastalıklarına sebep olabilmektedir. RyR1 izoformunun ilgili geninde meydana gelen mutasyon sonucu kas zayıflığı hastalığı olarak nitelendirilebilen santral kor hastalığı gibi konjenital miyopatiler** ve bu miyopatilerin şiddetine bağlı olarak gelişebilen malign hipertermi oluşmaktadır. Literatürde ryanodin reseptörleriyle ilişkilendirilen hastalıkların başında gelen Malign hipertermi, iskelet kaslarında metabolizmanın yükselmesine öncülük eden sarkoplazmik retikulumdan sitoplazmik serbest kalsiyumun kontrolsüz biçimde salınması şeklinde tanımlanabilen yaygın olmayan, ölümle sonuçlanabilen farmakogenetik bir hastalıktır.[2]


Ani kalp durmasına sebep olabilen, bir çeşit genetik ritim bozukluğu hastalığı olarak tanımlanan katekolaminerjik polimorfik ventrikül taşikardi, kardiyak ryanodin reseptörünü kodlayan gende yani RyR2 izoformunun ilgili genindeki mutasyonlar sonucu oluşmaktadır.[2] Kalp çarpıntısı olarak bilinen ventriküler taşikardi ve genetik bir kardiyomiyopati olan, genellikle sağ ventrikülün miyokardının epikarddan endokarda doğru yağ ve fibröz dokuyla yer değiştirmesiyle karakterize aritmojenik sağ ventrikül displazisi hastalığı RyR2 geni mutasyonlarının tetiklediği, yaşam kalitesini düşüren ya da ani ölüme sebep olan hastalıklar olarak bilinmektedir.[5,6]

Çeşitli otoradyografik*** yöntemlerle santral sinir sistemindeki varlığı tespit edilen ryanodin reseptörünün RyR3 izoformu; yüksek miktarda bulunduğu hipokampal ve kortikal beyin bölgelerinde öğrenme ile bellek mekanizmalarının gelişiminde, noradrenalin ve asetilkolin gibi nörotransmitterlerin, nöromodülatör proteinlerin salınmasında, nöronal kalsiyum sinyalleri ile dendritik gelişime ve sinaptik plastisiteye katkıda önemli rol üstlenmektedir. Ayrıca hücre içi kalsiyum homeostazisi göreviyle hücrenin biyolojik saatinin düzeninin korumakta nöronal hücre ölüm oranlarının azalmasını sağlamaktadır. Nörodejenatif hastalıklar üzerine yapılan güncel araştırmalarda Alzheimer, Huntington gibi hastalıklarda ryanodin reseptör mutasyonlarının tetiklediği paraliz, bipolar bozukluk, otizm spektrum bozukluğu gibi birçok patolojik durumu kapsayan kalsiyum kanal fonksiyon bozuklukları olarak bilinen kalsiyum opatinin etkisi olduğu düşünülmektedir.[7]

Son yıllarda cryo-elektron mikroskobu**** (cryo-EM) teknikleri kullanılarak ryanodin reseptörlerinin komplex yapısal özellikleri üzerine çalışmalar yürütülmektedir.[8] Bu çalışmalar; ryanodin reseptörlerinin etkileşime girdiği yeni anahtar modülatörlerin tespitine (protein, iyon ve küçük moleküller), hücre içi iyon dinamikleri ile hücre biyofiziğinin anlaşılmasına, bu reseptörleri kodlayan genlerin mutasyonunda oluşabilecek hastalıkların teşhisine ve moleküler düzeyde biyoteknolojik tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine ışık tutmaktadır.


*: Enzimin ya da proteinin aktifleşmesini veya etkinliğinin değişmesini sağlayan metabolitlerdir.

**: Kas hücrelerinde morfolojik değişikliklerin gözlemlendiği kalıtımsal kas hastalıklarıdır.

***: İşaretlenmiş bir radyoaktif elementin üzerine çalışılan dokuya verilmesiyle hücrelerin, hücre içi yapıların ve moleküllerin bir film üzerinde gösterilmesi tekniğidir.





Referanslar

1. Van Petegem, F. (2012). Ryanodine receptors: structure and function. Journal of Biological Chemistry, 287(38), 31624-31632. 5 Aralık 2020 tarihinde, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3442496/ adresinden erişildi.

2. Lanner, J. T., Georgiou, D. K., Joshi, A. D., & Hamilton, S. L. (2010). Ryanodine receptors: structure, expression, molecular details, and function in calcium release. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2(11), a003996. 5 Aralık 2020 tarihinde, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2964179/ adresinden erişildi.

3. Sharma, M. R., & Wagenknecht, T. (2004). Cryo-electron microscopy and 3D reconstructions of ryanodine receptors and their interactions with EC coupling proteins. Basic Appl. Myol, 14(5), 299-306. 7 Aralık 2020 tarihinde,

http://www.bio.unipd.it/bam/PDF/14-5/03559Sharma.pdf adresinden erişildi.

4. Wei, H., Zhang, X. H., Clift, C., Yamaguchi, N., & Morad, M. (2018). CRISPR/Cas9 Gene editing of RyR2 in human stem cell-derived cardiomyocytes provides a novel approach in investigating dysfunctional Ca2+ signaling. Cell calcium, 73, 104-111. 7 Aralık 2020 tarihinde,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5993620/ adresinden erişildi.

5. Mert, K. U., Nafisov, M., Ünalır, A., & Görenek, B. (2011). Katekolaminerjik polimorfik ventrikül taşikardili bir olgu. Journal of Clinical & Experimental Investigations/Klinik ve Deneysel Arastirmalar Dergisi, 2(2). 14 Aralık 2020 tarihinde,

https://www.jceionline.org/download/a-case-with-catecholaminergic-polymorphic-ventricular-tachycardia-3216.pdf adresinden erişildi.

6. Atar, İ., & Özin, B. TAPE. Yıl: 2006 Cilt: 4 Sayı: 1 73-77 Senkopla Gelen ve Ailesel Ani Ölüm Öyküsü Olan Genç Bir Hastaya Yaklaşım. 14 Aralık 2020 tarihinde,

http://www.journalagent.com/tape/pdfs/TAPE_4_1_73_77.pdf adresinden erişildi.

7. Taşdemir, E. K., İnan, S. Y., & Şahin, A. S. (2017). Ryanodin reseptörlerinin santral sinir sistemi üzerindeki rolleri. 14 Aralık 2020 tarihinde,

https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/423430 adresinden erişildi.

8. Gong, D., Yan, N., & Ledford, H. A (2020). Structural Basis for the Modulation of Ryanodine Receptors. Trends in Biochemical Sciences. 19 Aralık 2020 tarihinde

https://doi.org/10.1016/j.tibs.2020.11.009 adresinden erişildi.



75 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi