Sıçrayan Genler ve Nöropsikiyatrik Bozukluklar Üzerinde Etkisi
Ceyda Sönmez - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi
1950’lerde Barbara McClintock bazı kromozomlarında kırıklar tespit ettiği ve spesifik DNA elementlerine sahip olan mısır üzerinde yaptığı araştırmalar ile çığır açan bir çalışma yayınladı. Daha sonrasında ona Nobel ödülü kazandıracak olan bu çalışmada, spesifik DNA elementlerinin konumlarını değiştirebildiklerini ve genomda fonksiyonel değişiklikler meydana getirebildiklerini gözlemlemiştir.[1] Bu spesifik DNA elementleri isimlerini trans pozisyon adı verilen hareket tarzlarından alarak transpozonlar olarak tanımlanmıştır.
Transpozonlar genom içerisinde hareket edebilen, kromozomlar arasında “sıçrayabilen” kısacası yer değiştirebilen düşük kompleksteki genetik elementlerdir. İlk defa tanımlanmasından bu yana bakterilerden ve mantarlardan insanlara kadar pek çok türde, yüzlerce farklı tranpozon genler keşfedilmiştir. Hem ökaryotik hem prokaryotik genomlarda oldukça yaygın olarak bulunan bu genler, insan genomunun neredeyse üçte ikisini oluşturur.[2] Genomda bu kadar fazla yer kaplayan genlerin, biyolojinin birçok yönünü önemli ölçüde etkilemesi elbette kaçınılmazdır. Genom evrimi, genom bileşimi, insan sağlığı dahil olmak üzere hücresel, moleküler ve fonksiyonel birçok olayda etkilerini görmek mümkündür.[1,2] Transpozisyon, aynı kromozomun bir bölgesinden diğerine veya bir kromozomdan diğerine hatta plasmid (kendi kendini eşleyebilen, kromozomdan ayrı bir DNA parçası.) içeren organizmalar için bir kromozom bölgesinden bir plazmid bölgesine ve son olarak bir hücrenin kromozomundan diğer bir hücrenin kromozomuna şeklinde gerçekleşebilir.[2]
Transpozon elementlerden bahsederken genom evrimindeki yeri ve önemine değinmemek olmaz diye düşünüyorum. Transpozonal sıçramaları genetik varyant sağlayıcılarından biri olarak düşünebiliriz. Çünkü hem fenotipi büyük ölçüde değiştirmede hem de genom büyüklüğünü etkilemede rol oynarlar. Transpozonların yer değiştirirken iki seçenekleri vardır. İlki, “kopyala-yapıştır” sistemindeki gibi bulundukları konumda kendilerini kopyalamak ve kopyalanan parçanın başka bir bölgeye eklenmesi şeklindedir.[1,2,] Böylelikle hem kendilerinin hem de kopyalarının genomun farklı bölgelerinde bulunmasını sağlarlar. Bunun sonucunda ise genom büyüklüğü üzerinde ciddi etki yaratarak büyümesine sebep olur. Genom büyüklüğündeki bu etki evrimsel süreçte gelecek nesillere de aktarılarak sonraki nesillerin genom büyüklüklerini değiştirir.
İkinci seçenek ise “kes-yapıştır” sistemi gibidir.[1] Transpozon hareket etmeden önce çift sarmalın o bölgesinde kesilme gerçekleşir. Kesilen transpozon yeni konumuna eklenir. Bu işlemin doğası gereği, bir hücredeki DNA’da mutasyonlara bağlı değişiklikler meydana gelir. Son derece mutajen (mutasyon oluşturan) olan transpozonlar genom içerisinde kendilerini intronlara, eksonlara veya diğer bölgelere ekleyerek eklenen bölgedeki işlevsel geni etkisiz hale getirebilir veya genin ekspresyonunda değişimler meydana getirir.[5] Ayrıca kesilen bölgede, genin olduğu kısım boş kalacağından bu gen de işlevselliğini yitirecektir. Böylelikle genetik çeşitliliğe önemli bir katkısı olan çok sayıda mutasyondan ve genetik polimorfizmden (aynı popülasyondaki bir lokusta bulunan genin iki veya daha fazla alelinin belli frekansta görülmesi durumu, genetik değişim) sorumludurlar.[1,2,5] Tüm bu durumlar transpozonların evrim açısından önemini göstermektedir. Evrimsel çalışmalarda türler arasında genellikle transpozonal sıçramaların ve bunların korunumunu inceleyerek yapılan analizler farklı türler arasındaki akrabalıkları saptamak için sıkça kullanılır. Ayrıca transpozonların türler içerisinde moleküler düzeyde incelenmesiyle taksonomik olarak önemli çalışmalar yapılabilmektedir.
Transpozon elementler ve Nöropsikiyatrik Bozukluklar
Transpozonal sıçramalar çoğu kez eklendiği veya ayrıldığı bölgede işlevsel değişiklikler meydana getirir. Hatta genellikle o bölgedeki genlerin işlevselliğini yitirmelerine sebep olurlar. Bunun yansıması olarak transpozonların çeşitli hastalıklarla ilişkisi anlaşılabilir bir durumdur. Örnek olarak bazı epitel hücredeki tümörlerin rastgele transpozon entegrasyonlarından kaynaklandığını gösteren çalışmalar mevcuttur.[6] 2000’lerde yapılan çeşitli çalışmalar ise transpozon elementler ile psikiyatrik bozukluklar arasında önemli bir bağlantı olabileceğini ortaya çıkarmıştır. Şizofreni, bipolar bozukluk, majör depresif bozukluk, travma sonrası bozukluk ve madde kullanım bozuklukları gibi nöropsikiyatrik bozukluklarda sıçrayan genlerin rol oynadığı gözlenmiştir.
Transpozpozonlar ve Şizofreni. Çok sayıda çalışma, şizofreni hastaları ve sağlıklı kontroller arasında nöral doku, kan ve beyin omurilik sıvısında (transpozon elementlerin ekspresyonunda farklılıklar olduğunu göstermiştir.[7] Sonrasında yeni teknolojilerin ve özellikle de yeni nesil genom dizilemenin (next-generation genome sequencing) ortaya çıkmasıyla, şizofreni hastalarının farklı dokularındaki ve hatta bazı durumlarda tek nöronundaki tüm genomunu incelemek mümkün hale gelmiştir. Kumamoto Üniversitesinden Miki Bundo ve arkadaşları şizofreni hastalarının prefrontal korteksindeki (Beynin frontal loblarının ön kısmı) nöronlarda ve şizofreni için yaygın olarak bilinen genetik risk faktörü “22q11” delesyonunu içeren nöronlarda transpozonal eklemelerinde bir artış bulmuştur.[8] Bu eklemelerin çoğu, sinaps oluşumuyla ilgili genler ve mutasyonları şizofreni ile ilişkili olan genler ile eşleşiyordu. Dahası, hayvan modellerini kullanarak çevresel tetikleyicilerin transpozonal sıçramaları artırabildiğini kanıtlamışlardır. Bundo ve arkadaşlarının elde ettiği bu sonuç, şizofreninin “iki vuruşlu modeli” olarak da bilinen doğum öncesi genetik bir yatkınlığın yaşamın sonraki dönemlerinde çevresel riske maruz kalmasıyla şiddetlenebileceği hipotezini doğrulamaktadır.[7,8] Ayrıca şizofreniden etkilenen bir ailenin DNA’sı incelendiğinde şizofreni ile ilgili genlerdeki eklemelerin aynıları tespit edilmiştir.[8] Bu çalışma ise, çok benzeyen transpozonal eklemelerin diğer yapısal genomik varyantlar gibi kalıtıldığını ve gelecek nesillere aktarıldığını kanıtlar nitelikteydi.
Transpozpozonlar ve Madde Kullanım Bozuklukları. Doyle arkadaşları 2017 yılında yayınladıkları bir çalışma ile kokain bağımlısı bireylerin prefrontal korteksinde transpozonal sıçramalar bulunduğunu ortaya çıkarmıştır.[7] Bu sıçramaların çoğu, kokain bağımlılığıyla ilgili genlerle ilişkilendirilmiştir ve insanları kokain bağımlılığı geliştirmeye yatkın hale getirebileceği hipotezine yol açmıştır.[7,9] Bir başka çalışmada ise nörotoksik ilaçların sebep olduğu nörotoksitenin transpozon elementlerinin sıçramalarından sorumlu olduğu ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada insan nöroblast hücre hatlarına metamfetamin ve kokain verilerek değişimler gözlenmiş ve sonuç olarak transpozonların trans pozisyonunu uyardığı kanıtlanmıştır.[9]
Transpozpozonlar ve Travma Sonrası Bozukluk (TSSB). TSSB'nin altında yatan moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Ancak yapılan son çalışmalar epigenetik faktörlerin TSSB dahil birçok nöropsikiyatrik bozukluğun anlaşılmasında yeni bakış açıları sağlayabileceği yönündedir. Nöropsikiyatrik bozukluklarda sıkça rastlanan DNA metilasyonu bir epigenetik modifikasyondur ve DNA dizisindeki bazlara bir metil (CH3) veya hidroksimetil (CH2-OH) grubunun eklenmesi olarak bilinir. Bir grup bilim insanının yayınladığı çalışmada, ruhsal bir travma sonucunda görülen TSSB’nin transpozon elementlerinin anormal metillenmesi sebebiyle oluştuğu ortaya çıkmıştır.[7] Önceki çalışmalar, genç ve sağlıklı bir insan genomunda metillenme bölgelerinin genellikle tranpozonal eklemelerin olduğu yerlerde ve yüksek metillenmiş seviyede olduklarını göstermiştir.[10] Düşük seviyedeki metillenmeler ise gen expresyonunda değişim ve buna bağlı çeşitli hastalıklar ile ilişkilendirilmiştir. Bunun üzerine TSSB ile transpozonlar arasındaki ilişkiyi anlamak isteyen Rusiecki ve arkadaşları ABD askerlerinde savaştan önce ve sonra transpozonal elementlerindeki genel metilasyonu incelediler.[10] Bunun için vakalar ve kontrol olmak üzere iki deney grubu oluşturdular. Vakalar, savaştan sonra TSSB geliştiren askerler olarak tanımlanırken; kontroller, savaştan sonra TSSB geliştirmeyen askerler olarak tanımlandı. Başka herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olan askerler bu çalışmanın dışında tutulmuştur. Vaka ve kontrol gruplarının savaştan önceki durumları karşılaştırıldı ve transpozonlardaki metillenme seviyeleri arasında hiçbir fark olmadığı görüldü. Savaştan sonra, kontrollerde transpozon metilasyonu artarken, vaka grubunda metillenmenin düştüğü gözlemlendi. Araştırmacılar, aşırı stres altında transpozonlardaki metilasyon artışı ve buna bağlı olarak ekspresyonundaki muhtemel azalmanın, TSSB'nin oluşumu için koruyucu bir faktör olarak hizmet ettiğini düşünüyorlar. Bu çalışma, zorlu çevresel koşulların etkisi olarak transpozonlardaki düşük metillenmenin psikolojik stresin etkilerine karşı savunmasızlığı artırma olasılığını gösterirken, yüksek metilasyonun stres karşısında direnci artırabileceğini ortaya çıkarmıştır.
Referanslar
Ladd, M., & Bordoni, B. (2020). Genetics, Transposons. In StatPearls. StatPearls Publishing.
Kumar A. (2020). Jump around: transposons in and out of the laboratory. F1000Research, 9, F1000 Faculty Rev-135. https://doi.org/10.12688/f1000research.21018.1
Şekil 1: Kasım 2020 tarihinde http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2018/transposons-your-dna-thats-on-the-go/ sitesinden erişildi.
Şekil 2-Şekil 3: Kasım 2020 tarihinde https://www.azolifesciences.com/article/Transposons-and-Their-Role-in-Causing-Diseases.aspx adresinde erişildi.
Muñoz-López, M., & García-Pérez, J. L. (2010). DNA transposons: nature and applications in genomics. Current genomics, 11(2), 115–128. https://doi.org/10.2174/138920210790886871
Lee, E., Iskow, R., Yang, L., Gokcumen, O., Haseley, P., Luquette, L. J., 3rd, Lohr, J. G., Harris, C. C., Ding, L., Wilson, R. K., Wheeler, D. A., Gibbs, R. A., Kucherlapati, R., Lee, C., Kharchenko, P. V., Park, P. J., & Cancer Genome Atlas Research Network (2012). Landscape of somatic retrotransposition in human cancers. Science (New York, N.Y.), 337(6097), 967–971. https://doi.org/10.1126/science.1222077
Elisabeth B. Binden, Torsten Klengel, 2019, Behavioral Neurogenomics, Springer International Publishing, 259 p.
Bundo, M., Toyoshima, M., Okada, Y., Akamatsu, W., Ueda, J., Nemoto-Miyauchi, T., Sunaga, F., Toritsuka, M., Ikawa, D., Kakita, A., Kato, M., Kasai, K., Kishimoto, T., Nawa, H., Okano, H., Yoshikawa, T., Kato, T., & Iwamoto, K. (2014). Increased l1 retrotransposition in the neuronal genome in schizophrenia. Neuron, 81(2), 306–313. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.10.053
Okudaira, N., Ishizaka, Y., & Nishio, H. (2014). Retrotransposition of long interspersed element 1 induced by methamphetamine or cocaine. The Journal of biological chemistry, 289(37), 25476–25485. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.559419
Rusiecki, J. A., Chen, L., Srikantan, V., Zhang, L., Yan, L., Polin, M. L., & Baccarelli, A. (2012). DNA methylation in repetitive elements and post-traumatic stress disorder: a case–control study of US military service members. Epigenomics, 4(1), 29–40. doi:10.2217/epi.11.116