SARS-COV-2’nin Proksimal Kökeni
Şeyma BULUT - Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Biyoteknoloji Yüksek Lisans
Koronavirüs, Şiddetli Akut Solunum Sendromu ile İlişkili Koronavirüs 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus 2, SARS-CoV-2), COVID-19 hastalığına sebep olmaktadır. Çin’in Hubei eyaleti Wuhan’daki yeni pnömoninin (COVID-19) ilk raporlarından bu yan1,2, SARS-CoV-2’nin3 kökeni hakkında önemli tartışmalar devam etmektedir.4 Tüm dünyada yaygın enfeksiyon görülen SARS-CoV-2, DSÖ’nün 11 Mart 2020 tarihi itibariyle pandemi olarak ilan ettiği ve ciddi sonuçlara yol açabildiği bir vaka olarak tanımlanmıştır.5
Koronavirüsler, zarflı RNA virüsü ailesidir. Yarasa ve kemirgenlerden kaynaklanan alfa ve beta; kuş türlerinden kaynaklanan gama ve delta olmak üzere 4 koronavirüs grubu bilinmektedir. Koronavirüsler, çiftlik hayvanları ve evcil hayvanlar da dahil olmak üzere birçok hayvanda çeşitli hastalıklara neden olabilmektedir. COVID-19 pandemisine neden olan yeni koronavirüs, COVID-19 beta-koronavirüstür. Geomu tamamen dizilen bu virüsün yarasalardaki suşa büyük oranda benzerlik gösterdiği bilinmektedir. Bu düşünce yarasadan kaynaklandığını gösteren önemli bir sonuçtur. Ayrıca virüs SARS-CoV’e çok benzer olmasından dolayı SARS-CoV-2 olarak adlandırılmaktadır (Şekil 1).6
Bu virüs genetik materyal ve protein etrafını saran kılıftan oluşmaktadır. Yalnızca başka bir canlı hücrelerine yerleşerek çoğalabilmektedir. Koronavirüs genomu, viral bileşenlerin yapımı için gerekli tüm bilgileri içeren büyük, tek sarmallı RNA molekülüdür. RNA, nükleokapsid olarak bilinen bir kompleks oluşturan yapısal proteinler ile kaplıdır. Nükleokapsid, proteinlere sahip bir lipit membranı olan zarftır. Yüzeyinde bulunan sivri uçlar bir taç görünümü vermektedir (Şekil 2). “Korona” adı bu yapıdan gelmektedir. Zarf bütünlüğü, viral enfeksiyon için gerekli olmakla birlikte virüsün zayıf noktasıdır. Lipit membranı; deterjan, alkol ve benzeri dezenfektanlar gibi çözücüler tarafından kolayca yok edilebilmektedir. Bir konakçı hücrenin enfekte edilebilmesi için virüsün, hücre yüzeyinde reseptör adı verilen bir moleküle bağlanması gerekmektedir. Bu bağlantının özgüllüğü, virüslerin genellikle türe özgü olduğunu açıklamaktadır.6
Şekil 2: (a) SARS-CoV-2 yapısı, (b) Membran proteini, (c) Spike proteini, (d) E proteini
SARS-CoV-2, enfekte olabildiği bilinen yedinci koronavirüstür; SARS-CoV, MERS-CoV ve SARS-CoV-2 ciddi hastalıklara neden olabilirken HKU1, NL63, OC43 ve 229E’nin hafif semptomlar ile ilişkili olduğu bilinmektedir.7 Bilim insanları tarafından SARS-CoV-2’nin kökeni hakkında genomik verilerin karşılaştırmalı analizi değerlendirilmiştir. SARS-CoV-2 genomunun önemli özelliklerine sunulan bakış açısı ve ortaya çıkabilecek sonuçlar tartışılmaktadır. Yapılan araştırmalar sonucunda SARS-CoV-2’nin laboratuvar üretimi veya amaca yönelik düzenlenen bir virüs olmadığını göstermektedir.5
SARS-CoV-2 genom özellikleri
Alfa ve beta koronavirüs karşılaştırması SARS-CoV-2’nin iki önemli özelliğini tanımlamaktadır: (i) yapısal çalışmalar8,9 ve biyokimyasal çalışmalar1,10 temelinde SARS-CoV-2, insan reseptörü ACE2’ye bağlanma eğilimindedir ve (ii) SARS-CoV-2’nin spike proteini, 12 nükleotidin eklenmesiyle S1-S2 sınırında fonksiyonel bir polibazik alanına sahiptir, bunun da bölge etrafında üç O-linkli glikan meydana getirdiği görülmektedir.10
SARS-CoV-2’nin reseptör bağlanma alanındaki mutasyonlar
Spike proteinindeki reseptör bağlanma alanı, koronavirüs genomunun en değişken kısmı olarak bilinmektedir.1,2 6 reseptör bağlanma alanı amino asitlerin ACE2 reseptörlerine bağlanma ve SARS-CoV benzeri virüs aralığının belirlenmesi için kritik olduğu gösterilmiştir.8 SARS-CoV’daki Y442, L472, N479, D480, T487 ve Y4911 aminoasitleri, SARS-CoV-2’de L455, F486, Q493, S494, N501 ve Y505’e denk gelmekte ve bu 6 bölgenin 5’i SARS-CoV-2 ve SARS-CoV arasında farklılık göstermektedir. Reseptör bağlanma bölgesindeki bu farklılığa rağmen aynı reseptöre (ACE2) ilginin devam etmesi ve SARS-CoV-2 spike proteinin insan ACE2 reseptörüne yüksek ilgi ile bağlanması doğal seçilimin bir sonucu olarak yorumlanmıştır.5
Polibazik furin ayrılma bölgesi ve O-linkli glikanlar
SARS-CoV-2 genomunun bir diğer önemli özelliği spike proteinin iki alt birimi olan S1 ve S2 bağlantısında polibazik bir ayrılma bölgesinin bulunmasıdır.9 Bu durum furin ve diğer proteazlardan etkili bir ayrılmaya izin vermekte ve viral infektivite ve konak belirlenmesinde rol oynamaktadır.11 Bazik aminoasitler furin proteazlar için uygun bir hedef oluştururken, prolin dönüşü ile glikanların optimum bağlanası mümkün olmaktadır. O-bağlı glikanlar, spike proteinlerindeki epitopları veya müsin benzeri bir alan olabileceği, imün sistemdem kaçış mekanizmasının bir parçası olabileceği öngörülmektedir.
SARS-CoV-2 kökenine dair teoriler
SARS-CoV-2 spike proteine özgü alanlar daha önce bilinen herhangi bir virüs yapısında gösterilmemiştir.12 Bilim insanları SARS-CoV-2 ile ilgili SARS-CoV benzeri bir koronavirüsün laboratuvar manipülasyonu ile ortaya çıkması olası olmadığı görüşündedir.5 Yukarıda belirtildiği gibi, SARS-CoV-2’nin reseptör bağlanma alanı, daha önce tahmin edilenden farklı etkili bir çözüm ile insan ACE2’sine bağlanmak için optimize edilmiştir.8,13 Ayrıca genetik manipülasyon yapılmış olsaydı betakoronavirüsler için mevcut olan birkaç genetik sistemden birinin kullanılmış olacağı tahmin edilmektedir.14 Bununla birlikte, genetik veriler SARS-CoV-2’nin daha önce kullanılan herhangi bir virüs ailesinden türetilmediğini göstermektedir.20 Bunun yerine SARS-CoV-2’nin kökenini açıklayabilecek 2 senaryo önerilmektedir: (i) zoonotik transferden önce bir hayvan konakta doğal seçilim; ve (ii) zoonotik transfer sonrasında insanlarda doğal seçilim.5
Bu kısıma kadar tanımlanan genomik özellikler, insanlarda SARS-CoV-2’nin bulaşıcılığını açıklayabilmektedir. Her ne kadar kanıtlar SARS-CoV-2’nin amaca göre manipüle edilen bir virüs olmadığını düşündürse de şu anda bu köken teorilerini tam olarak kanıtlamak veya reddetmek mümkün değildir.5,12 Yapılacak araştırmalar, koronavirüslerin geniş yayılımı göz önüne alındığında, sürecin daha fazla yayılımını önlemek amacıyla kontrol altına alınmasında etkili olacaktır.
Kaynakçalar
1. Lillie, P.J., et al., Novel coronavirus disease (Covid-19): the first two patients in the UK with person to person transmission. Journal of Infection, 2020.
2. Wu, F., S. Zhao, and B. Yu, A new coronavirus associated with human respiratory disease in China [published online ahead of print February 3, 2020]. Nature. 10.
3. Gorbalenya, A., Baker sc. Baric Rs, et al. severe acute respiratory syndrome related coronavirus: The species and its viruses a statement of the coronavirus study Group, 2020.
4. Jiang, S., et al., Lancet 2020, doi: 10.1016. S0140-6736 (20): p. 30419-0.
5. Andersen, K.G., et al., The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature medicine, 2020. 26(4): p. 450-452.
6. Jiang, F., et al., Review of the clinical characteristics of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Journal of General Internal Medicine, 2020: p. 1-5.
7. Corman, V.M., et al., Hosts and sources of endemic human coronaviruses, in Advances in virus research. 2018, Elsevier. p. 163-188.
8. Wan, Y., et al., An analysis based on decade-long structural studies of SARS 3, JVI Accepted Manuscript Posted Online 29 January 2020. J. Virol., 2020.
9. Walls, A.C., et al., Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell, 2020.
10. Letko, M., A. Marzi, and V. Munster, Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nature microbiology, 2020. 5(4): p. 562-569.
11. Nao, N., et al., Genetic predisposition to acquire a polybasic cleavage site for highly pathogenic avian influenza virus hemagglutinin. MBio, 2017. 8(1): p. e02298-16.
12. Feyzioğlu, B., SARS-CoV-2 Kökeni. Journal of Biotechnology and Strategic Health Research. 4: p. 1-9.
13. Sheahan, T., et al., Mechanisms of zoonotic severe acute respiratory syndrome coronavirus host range expansion in human airway epithelium. Journal of virology, 2008. 82(5): p. 2274-2285.
14. Cui, J., F. Li, and Z.-L. Shi, Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature reviews Microbiology, 2019. 17(3): p. 181-192.