SARS-CoV2 Enfeksiyonu Elemanları ve Tütün Kullanımının Enfeksiyona Etkisi
Cansu Erdem- Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Yeni tip SARS-CoV2’nin, Coronaviridae ailesinden yakından ilişkili olduğu ve geçmiş yıllarda şiddetli akut solunum yolları rahatsızlığına yol açan SARS-CoV ile aynı yol üzerinden enfeksiyona yol açtığı kanıtlanmıştır. İki tip koronavirüs de, akciğer hücrelerinde yer alan ACE2 (anjiyotensin dönüştürücü enzim-2) reseptörleri aracılığıyla hücre içine giriş yapmakta ve patojenite (enfeksiyon yeteneği) göstermektedir. ACE2 reseptörleri başta akciğer epitelinde olmak üzere çeşitli dokularda üretilmektedir ve solunum yollarındaki epitelyum farklılaşma durumunun ACE2 ifadesi ile pozitif korelasyon gösterdiği fark edilmiştir. Çok az ACE2 ifadesi oluşturan farklılaşmamış epitel hücreleri, SARS-CoV2 ile zayıf bir biçimde enfekte olurken; daha fazla ACE2 ifadesi oluşturabilen iyi farklılaşmış epitel hücrelerinin, SARS-CoV2 ile daha kolay bir şekilde enfekte olduğu anlaşılmıştır. Sonuçlar, SARS koronavirüsü ile insan solunum yolları enfeksiyonunun, epitel hücre farklılaşması ve ACE2 ifadesi ve konumu ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir.1 Aynı zamanda ACE2 sentezi, akciğerde tip-II alveoller tarafından da gerçekleştirilmektedir.8
Görsel.1: SARS-CoV2’de S proteinin gösterimi4. Yeni tip SARS-CoV2’nin, eski tip SARS-CoV’a nazaran, ACE2 reseptör afinitesi (reseptöre bağlanma ilgisi) daha yüksektir. Bu da yeni tip virüsün bulaşıcılığı ve hücre içine girme olasılığının artışı üzerinde büyük önem teşkil etmektedir.
SARS-CoV2 ile enfeksiyonda önemli rol oynayan etken, koronavirüs yapısında yer alan spike (S) proteinidir (enfeksiyon yapabilme özelliği sağlayan başak glikoproteini). S proteini, hedef reseptör ile etkileşerek enfeksiyon oluşumunu sağlar ve reseptöre bağlanma alanı (S1) ve hücre zarlarının füzyonuna aracılık eden amino asit sekanslarını (diziler) içeren alanlar (S2) olmak üzere iki tip fonksiyonel alan içerir. Hücre zarı füzyonunu sağlamak ve bu sayede hücre içine girebilmek için S proteini, yarılma/bölünme bölgeleri (cleavge site) içermektedir. Bu yarılma bölgeleri, genellikle FURIN enziminin (Eşleştirilmiş Bazik Amino Asit Yarma Enzimi) aracılık ettiği bir proteaz işlemi ile yarılır. Böylece S proteinleri FURIN ile aktive olarak reseptöre tutunup, hedef hücre zar füzyonuna hazır hale gelir. 2,3
Görsel.2: FURIN enziminin fizyolojik ve patolojik amaçlı işlevleri5. FURIN enziminin kodlandığı gen, protein ve peptid öncüllerinin ticaretini işleyen bir proteaz ailesini kodlamaktadır. FURIN proteazı ile modifiye edilmiş S proteini, ACE2 reseptörü ile etkileşebilir formdadır.
Protein yarma işleminde bir diğer görevli enzim ise TMPRSS2 (Transmembranal Serin Proteazı) geni tarafından kodlanan aynı isimli enzimdir. TMPRSS2 de FURIN gibi bir proteaz olarak çalışır ve S proteinlerini yarma işlevindedir. Virüs hücresinin zar füzyonlarını kolaylaştıran, viral sivri glikoproteinleri aktive eden serin proteaz; S proteinleri öncü ara katlama durumlarında sentezlenir ve muhafaza edilir. Serin proteazların birçok fizyolojik ve patolojik sürece dâhil olduğu bilinmektedir. 6
Baylor Collage in Medicine’de yapılan bir araştırmada, tütün kullanımının çeşitli akciğer dokularındaki ACE2 molekülü, FURIN ve TMPRSS2 enzimlerinin ifadeleri üzerindeki etkilerini incelemek adına kapsamlı transkriptomik (hücre genomunda mRNA ifadelerinin incelenmesi) veriler içeren örnekler incelendi. Araştırmada güncel olarak sigara içmekte olan, geçmişte içmekte olup güncel olarak tüketmeyen ve hiç sigara içmemiş olan bireylerin ACE2, FURIN VE TMPRSS2 seviyeleri incelendi. Tütün kullanımı durumunda akciğerdeki tip-II alveollerin barındırdığı goblet hücrelerinde ACE2 reseptör ifadesinin arttığı ve bu sayede viral girişin kolaylaştığı gözlenmiştir. Hiç sigara içmeyen bireylere kıyasla, hayatları boyunca en az 100 adet sigara içmiş olan bireylerde ACE2 ifadesinin %25 oranında artış gösterdiği, American Journal of Respirator and Critical Care Medicine’de bildirilmiştir. Tütün tüketiminin aynı zamanda FURIN varlığını da arttırdığı ancak ACE2 ifadesindeki artış karşısında fazla önemli sayılmayacağı görülmüştür. Çalışmada TMPRSS2 ifadesinin tütün kullanımı ile bağlantısına rastlanmamıştır.7
Sonuç olarak bu çalışmaya göre, tütün kullanımının akciğerlerde ACE2 ifadesinin artışına neden olarak SARS-CoV2 ve SARS-CoV aracılı viral bağlanmayı arttıracağı anlaşılmıştır ve enfeksiyon olasılığı bakımından artan risk taşıdığı söylenebilir.
School of Medicine, University of Tasmania tarafından yayımlanan bir diğer makalede, solunum yollarını hasara uğratabilecek nitelikte uygulamaların (sigara, tütün, elektronik sigara) ACE2 ifadesi üzerine etkileri incelenmiştir. Sigara kullanımında ACE2 reseptörü ifadesi artışının yanı sıra akciğer dokusunda zamanla meydana gelen hasar üzerine çeşitli mikrobiyal enfeksiyonlar daha sık gerçekleşmektedir. Aynı zamanda uzun süreli sigara kullanımında oluşan kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) da geçirilen enfeksiyonların tablosunu ağırlaştırmaktadır. KOAH varlığında geçirilen enfeksiyonda daha fazla inflamasyon gerçekleşmekte, akciğer fonksiyonları azalmakta ve enfeksiyonun yaratabileceği tahribat daha ciddi bir aşamaya ulaşmaktadır. Yine de COVID-19 vakalarında komorbidite (bir veya daha fazla etkenin, esas hastalıkla eş zamanlı görülme durumu) oluşumu çeşitli nedenlere bağlanabilir. COVID-19’da gözlenecek olası komorbiditede tütün ürünlerinin oluşturduğu hasarın yanı sıra kardiyovasküler hastalıklar (kalp-damar hastalıkları), diyabet ve benzeri kronik rahatsızlıkların rolü yadsınmamaktadır.8
SARS-CoV2 ile enfeksiyon durumunda tütün kullanımının etkileri çeşitli ülkelerdeki bilim insanları tarafından araştırılmış, geniş araştırma sahalarında gerçekleşen kontrollü deneyler ile enfeksiyona olumsuz etkileri olduğu kanıtlanmıştır. Bu noktada yapılan araştırmalar ile geçmiş yıllarda bir alternatif olarak görülen elektronik sigaranın da geleneksel sigara ile benzer ve olumuz etkilere neden olduğunun anlaşılması üzerine, bilim insanları tarafından, tütün tüketiminin genel anlamda kontrol altına alınması önerilmektedir. Bu araştırmalar ışığında; SARS-CoV2 pandemisi sürecinde devletlerin, gerçekleşen enfeksiyonların hafiflemesini, hatta bu yolla bulaşıcılığın ve mortalite (hastalığa bağlı ölüm) yüzdesinin azalmasına, tütün kullanımının azaltılması yönünde girişimlerde bulunarak katkı sağlamaları zorunludur. Zira SARS-CoV2 enfeksiyonu ile tütün tüketimi arasındaki ilişki, basit bir komorbiditeden ziyade, üzerinde önemle durulması gereken bir olgudur.
Kaynakçalar ve İleri Okuma
1. Hong Peng Jia, ACE2 Receptor Expression and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection Depend on Differentiation of Human Airway Epithelia, US National Library of Medicine, National Institutes of Health: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1287568/
2. Gene Card: The Human Gene Database: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FURIN
3. Furin cleavage site in the SARS-CoV-2 coronavirus glycoprotein.: https://www.virology.ws/2020/02/13/furin-cleavage-site-in-the-sars-cov-2-coronavirus-glycoprotein/
4. Görsel.1:https://www.virology.ws/wp-content/uploads/2020/02/coronavirus_S-300x261.jpg
5. Görsel.2:https://onlinelibrary.wiley.com/cms/asset/87565290-34f8-47f0-b1e8-2636e06f23e6/cti21073-fig-0001-m.jpg
6. 6: Gene Card: The Human Gene Database: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TMPRSS2
7. Guoshuai Cai, PhD, Tobacco Smoking Increases the Lung Gene Expression of ACE2, the Receptor of SARS-CoV-2, https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202003-0693LE
8. Samuel James Brake, Smoking Upregulates Angiotensin-Converting Enzyme-2 Receptor: A Potential Adhesion Site for Novel Coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19): https://www.mdpi.com/2077-0383/9/3/841/htm?fbclid=IwAR2PZAnJ1L7ss1kdZ1jcszXywczWpA72W4xzz-HqRVLa5GSSwt_-J47ueBE
9. Paylaşım görseli kaynağı: https://www.news-medical.net/image.axd?picture=2020%2F4%2F%40shutterstock_1697804014.jpg