beyaz logo.png

Sinaptik Budama

Cem HAZIR - Mezun, Yüksek Lisans


Sinir sisteminin doğum sonrasındaki gelişimi, çok yüksek sayıda sinaps üretilmesi ve bu sinapsların seçici olarak ortadan kaldırılması ile ilişkilidir [1]. Sinapsların seçilerek elenmesi ve ortadan kaldırılması işlemine sinaptik budama adı verilir ve bu mekanizma sinapsların düzgün bir şekilde olgunlaşması ve işlev görmesinde önemli bir rol üstlenmektedir [2]. Son yıllarda yapılan çalışmalarla sinaptik budamada nöronal olmayan glial hücrelerinin önemli rolleri olduğu anlaşılmış ve sinaptik olgunlaşma ile ilişkili birkaç nöron-glia sinyal yolağı tanımlanmıştır [3]. Bu çalışmalar, sinaptik budamanın sinaps gelişimi, plastisite ve hastalıklardaki rollerinin daha iyi anlaşılmasına yol açan ilk çalışmalardan bazılarıdır. Glial hücrelerin sinaptik budamada rol oynadığı ilk kez ışık ve elektron mikroskobu kullanılarak kedilerin gelişen korpus kallozumlarını inceleyen bir çalışmada ortaya çıkarılmıştır [4]. Glial hücreler tarafından gerçekleştirilen budama işlemi ardından korteks, hipokampus, talamus ve serebellumdaki merkezi sinapslara kadar çeşitli model sistemlerde gösterilebilmiştir [5-7]. Glial hücreye bağlı gerçekleşen sinaptik budamanın beyin devresi oluşturulmasının birincil aşamasında (farelerde ilk üç haftada) ve memelilerde ergenlik döneminde (farelerde 3-8 hafta) tanımlanan ikinci bir aşamaya katkıda bulunduğu öne sürülmüştür [8,9]. Sinaptik budama mekanizmasının birincil aşaması, beynin duyu devrelerinin (dokunsal, görsel, işitsel) ve yürütücü devrelerin (hafıza ve davranışlar) düzgün oluşumunu sağlamaktadır [10]. Buna karşılık, ergenlik dönemindeki budama en fazla prefrontal korteks bölgesinde meydana gelmektedir [11].


Mikroglialar, merkezi sinir sisteminin (CNS) makrofajlarıdır ve CNS bağışıklığında çok önemli görevler üstlenmektedir [12]. Temel görevleri patojenlerin fagositozunu gerçekleştirmek ve bozulmuş ya da nadiren kullanılan sinapsların budanmasını sağlamaktır. Mikroglial aktivasyon, stres, travma, nöroinflamasyon ve nörodejenerasyon gibi çok çeşitli fonksiyonel ve morfolojik mikroglial reaksiyonu kapsamaktadır [13]. Aşırı aktivasyon gösteren mikroglia C3 ve C4 gibi kompleman sistem proteinleri ile aktive edilebilmekte ve artan proinflamatuar sitokin salınımı (IL-1ß, IL-33) ile ilişkilindirilmektedir [14]. Artış gösteren mikroglia aktivasyonu aşırı sinaptik budama ile sonuçlanabilmektedir [15].


Astrositler, mikrogliaların yanı sıra sinaptik budama ile ilşkilendirilen diğer bir hücre grubudur [16]. Astrosit hücreleri mikrogliaların fagositik etkisini doğrudan artırabilen sitokin IL-33 üretebilmektedir. İlginç bir şekilde, sinaptik olgunlaşmaya IL-33 sinyalinin artışının eşlik ettiği gösterilmiştir. Bu durum, artan sinap sayısının mikroglial budanmanın indüklenmesi için astrositlere IL-33 ürettirdiği homeostatik bir döngü mekanizmasını yansıtabilir [17]. Astrositler aynı zamanda C3 artışını sağlayan dönüştürücü büyüme faktörü b (TGF-b) salınımını gerçekleştirebilir.


Anormal sinaptik budama otizm spektrum bozukluğu (OSD), şizofreni veya eplilepsi gibi çevresel ve genetik risk faktörlerini içeren nörogelişimsel hastalıklarla ilişkilendirilmiştir [18]. Postmortem OSD beyin dokusunun gen ekspresyon ağı tipik olarak gelişen bireylerle karşılaştırıldığında, sinaptik genlerin azalışı ve korteksteki glial hücre belirteçlerinin ifade artışı ve bununla birlikte, mikroglia aktivasyonu ile ilişkili genlerin (TNF, IRF8) disregülasyonu gözlemlenmiştir [19]. Şizofreni ile ilişkili olan genetik varyantlar ise mikroglial ve astrositisik aktivasyon ve fagositoz ile ilişkili genleri içermektedir. Yapılan çalışmalarda, mikroglia aktivasyonu ile ilişkili C3 ve C4 proteinleri şizofrenide yüksek ifade edildiği bulunmuştur [22]. Epilepsi nöbetlerinde, sinaptik olgunlaşmaya ve budamaya neden olan nöronal CX3CL1 ve CX3CL1'in mikroglia reseptörü CX3CR1'in yüksek ifadesi ile ilişkilendirilmiştir [21].


Glial hücre ilişkili sinaptik budamanın moleküler mekanizmalarının daha detaylı şekilde tanımlanması, beyin hastalıklarında anormal sinaptik budamanın önemini ortaya koymaya ve tedavi yaklaşımları bulmaya yardımcı olacaktır.











Referanslar


1) Riccomagno, M. M., & Kolodkin, A. L. (2015). Sculpting neural circuits by axon and dendrite pruning. Annual review of cell and developmental biology, 31, 779–805.

2) Hashimoto, K., & Kano, M. (2013). Synapse elimination in the developing cerebellum. Cellular and molecular life sciences: CMLS, 70(24), 4667–4680.

3) Stevens, B., Allen, N. J., Vazquez, L. E., Howell, G. R., Christopherson, K. S., Nouri, ..., Barres, B. A. (2007). The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell, 131(6), 1164–1178.

4) Berbel, P., & Innocenti, G. M. (1988). The development of the corpus callosum in cats: a light- and electron-microscopic study. The Journal of comparative neurology, 276(1), 132–156.

5) Darabid, H., Perez-Gonzalez, A. P., & Robitaille, R. (2014). Neuromuscular synaptogenesis: coordinating partners with multiple functions. Nature reviews. Neuroscience, 15(11), 703–718.

6) Paolicelli, R. C., Bolasco, G., Pagani, F., Maggi, L., Scianni, M., Panzanelli, P., ..., Gross, C. T. (2011). Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development. Science (New York, N.Y.), 333(6048), 1456–1458.

7) Ichikawa, R., Yamasaki, M., Miyazaki, T., Konno, K., Hashimoto, K., Tatsumi, H., ..., Watanabe, M. (2011). Developmental switching of perisomatic innervation from climbing fibers to basket cell fibers in cerebellar Purkinje cells. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience, 31(47), 16916–16927.

8) Schafer, D. P., & Stevens, B. (2015). Microglia Function in Central Nervous System Development and Plasticity. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 7(10), a020545.

9) Sekar, A., Bialas, A. R., de Rivera, H., Davis, A., Hammond, T. R., Kamitaki, N., ..., Handsaker, R. E., Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Daly, M. J., Carroll, M. C., Stevens, B., & McCarroll, S. A. (2016). Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature, 530(7589), 177–183.

10) Johnson M. H. (2001). Functional brain development in humans. Nature reviews. Neuroscience, 2(7), 475–483. https://doi.org/10.1038/35081509

11) Blakemore S. J. (2008). Development of the social brain during adolescence. Quarterly journal of experimental psychology (2006), 61(1), 40–49.

12) Marques, T. R., Ashok, A. H., Pillinger, T., Veronese, M., Turkheimer, F. E., Dazzan, P., ..., Howes, O. D. (2019). Neuroinflammation in schizophrenia: meta-analysis of in vivo microglial imaging studies. Psychological medicine, 49(13), 2186–2196.

13) Dubbelaar, M. L., Kracht, L., Eggen, B., & Boddeke, E. (2018). The Kaleidoscope of Microglial Phenotypes. Frontiers in immunology, 9, 1753.

14) Mongan, D., Ramesar, M., Föcking, M., Cannon, M., & Cotter, D. (2020). Role of inflammation in the pathogenesis of schizophrenia: A review of the evidence, proposed mechanisms and implications for treatment. Early intervention in psychiatry, 14(4), 385–397.

15) Howes, O. D., & McCutcheon, R. (2017). Inflammation and the neural diathesis-stress hypothesis of schizophrenia: a reconceptualization. Translational psychiatry, 7(2), e1024.

16) Vainchtein, I. D., & Molofsky, A. V. (2020). Astrocytes and Microglia: In Sickness and in Health. Trends in neurosciences, 43(3), 144–154. https://doi.org/10.1016/j.tins.2020.01.003

17) Germann, M., Brederoo, S. G., & Sommer, I. (2021). Abnormal synaptic pruning during adolescence underlying the development of psychotic disorders. Current opinion in psychiatry, 34(3), 222–227.

18) Van Loo, K. M., & Martens, G. J. (2007). Genetic and environmental factors in complex neurodevelopmental disorders. Current genomics, 8(7), 429–444.

19) Prinz, M., & Priller, J. (2014). Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease. Nature reviews. Neuroscience, 15(5), 300–312.

20) Mayilyan, K. R., Weinberger, D. R., & Sim, R. B. (2008). The complement system in schizophrenia. Drug news & perspectives, 21(4), 200–210.

21) Xu, Y., Zeng, K., Han, Y., Wang, L., Chen, D., Xi, Z., ..., Chen, G. (2012). Altered expression of CX3CL1 in patients with epilepsy and in a rat model. The American journal of pathology, 180(5), 1950–1962.




















46 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Ağrı