Sitokinler: İnterlökin-6 (IL-6)
Şevval Özkaya- Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Bilimleri Enstitüsü, Necmettin Erbakan Üniversitesi
Sitokinler, hücrelerdeki sinyalleri dönüştüren veya sinyalleri uzak organlara ileten küçük (15-20-kD) çözünür proteinlerdir. Sitokinler en sık olarak bir uyarıya verilen belirli bir periyodik yanıt sırasında salınır ve dolaşımdaki sınırlı yarı ömürleri nedeniyle etkilerinin kapsamı kısa ömürlüdür. Sitokinlerin çoğu hücreler arası sinyalleri hedef hücrelere ileten spesifik reseptörlerle ilişkilidir. Sitokin hedef hücreleri, hücresel zarlarında yüksek afiniteli reseptörler eksprese eder. Sitokin bağlanmasını takiben, reseptörler hücre içi sinyali tetikler ve bu da gen transkripsiyonunda modifikasyonlara yol açar [1]. Sitokinler embriyonik gelişim, hastalık patogenezi, enfeksiyona spesifik olmayan cevap, antijene spesifik cevap, bilişsel işlevlerdeki değişiklikler ve yaşlanmanın dejeneratif süreçlerinin ilerlemesi gibi hemen hemen her biyolojik süreci etkilemektedir [2]. Sitokinler, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklığın düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Çeşitli bağışıklık hücrelerinin gelişimini, hayatta kalmasını ve işlevini kontrol ederler. Ayrıca proliferasyonlarını bozarak ve apoptozlarını teşvik ederek tümör hücresi büyümesini doğrudan inhibe edebilirler [3].
İnterlökin-6 (IL-6), pleitropik pro-inflamatuar sitokindir ve tümör büyümesi ile yakından ilişkili olan geniş biyolojik etkilere sahiptir. Bu sitokinin regülasyonun bozulması kronik enflamasyon ve çok faktörlü oto-bağışıklık bozuklukları ile ilişkilidir. IL-6 için iki tip reseptör vardır; hücre içi sinyali başlatmak için IL-6 ile bağlandıktan sonra glikoprotein 130 (gp130) ile bir kompleks oluşturan düşük afiniteli hücre zarı IL-6 reseptörü (IL-6R) (klasik sinyalleşme) ve IL-6 ile bağlanan çözünür bir IL-6 reseptörü (soluble IL-6R) (Şekil 1). gp130, normal koşullar altında hücreler tarafından yaygın olarak eksprese edilirken [4], IL-6R yalnızca hepatositler, nötrofiller, monositler, makrofajlar ve T ve B lenfositleri gibi seçilmiş hücrelerde bulunmaktadır [5].
Şekil 1. IL-6 sinyali [6].
Biyolojik rollerine IL-6'nın kendisinden oluşan hekzamerik bir kompleks, reseptör IL-6R ve gp130 (IL-6/IL-6R/gp130) aracılık etmektedir. Bu kompleks, çeşitli biyokimyasal fonksiyonları yürütmek için farklı sinyal mekanizmalarını etkinleştirir [7,8]. IL-11, IL-27, IL-31, onkostatin M (OSM), lösemi inhibitör faktör (LIF), siliyer nörotrofik faktör (CNTF), kardiyotrofin 1 (CT-1) ve kardiyotrofin benzeri sitokin faktör 1 (CLCF1) gibi IL-6 sitokin ailesine ait olan tüm bu sitokinler gp130 sinyal dönüştürücü yolunu ortak kullanmaktadır [9]. IL-6, T ve B lenfositler, monositler, fibroblastlar, keratinositler, endotelyal hücreler, mezenşimal hücreler ve çeşitli tümör hücreleri gibi çeşitli lenfoid ve lenfoid olmayan hücreler tarafından üretilir [6]. IL-6'nın salınımını, çok işlevli bir inflamatuar sitokin olan Tümör nekroz faktörü- α (TNF-α) uyarmaktadır [10].
IL-6'nın sinyal iletimi, Janus kinaz (JAK) tirozin kinaz ailesi üyelerinin aktivasyonunu içerir. Bu kinazların aktivasyonu sırayla tirozin fosforilasyonuna ve sinyal dönüştürücünün ve transkripsiyon aktivatörünün (STAT3) aktivasyonuna yol açar. Fosforilasyondan sonra STAT3, sinyalleri hücre zarından çekirdeğe iletmek için çekirdeğe taşınan bir dimer oluşturur. IL-6-JAK-STAT3 yolu, hücre büyümesi, farklılaşması ve hayatta kalmasının indüklenmesine yol açan birkaç genin ekspresyonunu düzenler. Bu sinyal yolunun sonlandırılması ve modülasyonuna sitokin sinyalleme (SOCS) geri besleme inhibitörleri ve normal fizyolojik koşullar altında normal hücrelerde aktive edilmiş STAT3 tarafından indüklenen aktive STAT (PIAS) proteinlerinin protein inhibitörü aracılık eder (Şekil 2) [11].
Şekil 2. IL-6 sinyal yolağı [6].
IL-6, en yaygın insan tümörlerinde ekspresyonu artmaktadır. Meme, prostat, böbrek, gastrointestinal, yumurtalık, pankreas ve akciğer kanserlerinden mustarip hastalarda serum IL-6 seviyelerinde artış rapor edilmiştir. Benzer şekilde, IL-6 seviyesindeki artış melanom, lenfomalar ve multipl miyelomda belgelenmiştir. Bu vakaların hepsinde olmasa da çoğunda, yüksek IL-6 serum seviyeleri, hastalık şiddeti ve sonucu ile ilişkilendirilmiştir. Aslında yüksek serum IL-6 seviyeleri, bu malignitelerin çoğunda kötü prognozun önemli göstergeleridir [12]. Ayrıca IL-6, bağışıklık sisteminin güçlü bir modülatörüdür. Tümörü tanımlayan ve yok eden hücre aracılı mekanizmaları bloke ederek tümör büyümesini arttırır. IL-6'nın, tümör hücrelerinin proliferasyonu ve farklılaşması, apoptoz, malignitelerin invazyonu ve büyümesi ve metastaza yol açan hücre göçü dahil olmak üzere çeşitli tümör davranışlarında önemli bir rol oynadığı bulunmuştur (Şekil 3) [13,14].
Şekil 3. Kanserde IL-6’nın rolü [6].
Enflamasyon, hasarlı dokulara lökosit göçü içeren vücudun doğal bir savunma mekanizmasıdır. Enfeksiyöz ve alerjik tetikleyiciler, sınırlı faydalı etkileri olduğu düşünülen akut inflamasyonun başlangıç fazını indükler. Ancak, devam eden akut inflamasyon, doku hasarı ile sonuçlanan kronik inflamasyona yol açar. Akut inflamasyon, nötrofilik hücrelerin infiltrasyonu ve ardından monositik hücreler ile karakterize edilirken, kronik inflamasyon, inflamasyon bölgesinde makrofajlar ve lenfositler gibi mononükleer hücrelerin varlığı ile karakterize edilir. Bu hücrelerin inflamatuar bölgede toplanmasına ek olarak, inflamatuar süreçler sırasında çeşitli sitokinler de üretilir [15]. Bu sitokinler sinerji içinde hareket eder ve reseptörlerinde veya hücre içi sinyal iletim yolları boyunca meydana gelebilecek örtüşen aktiviteye sahiptir. Bu sitokinler temel olarak akut faz proteinlerinin (APP’ler) üretimini uyaran interlökin-6 (IL-6), interlökin-1β (IL-1β), tümör nekroz faktörü-α (TNF- α), interferon-y (IFN-y) ve dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF- β)’dır [16]. IL-6, sadece akut faz reaksiyonlarını ortaya çıkarmakla kalmaz, aynı zamanda son-aşama B hücresi farklılaşması, immünoglobulin salgılanması ve T hücresi aktivasyonu yoluyla spesifik hücresel bağışıklık yanıtının gelişmesine yol açar. Dolayısıyla IL-6, enflamasyonun akut fazından kronik fazına geçiş için önemli bir modülatördür [17].
Şimdiye kadar, bir dizi ajanın IL-6 ekspresyonunu ve sinyalleşmesini engellediği kanıtlanmıştır. Bunlara kortikosteroidler, nonsteroid antiinflamatuar ajanlar (NSAID'ler) ve IL-6 aracılı bir dizi bozukluğun tedavisinde etkili olduğu bilinen tetrasiklinler dahildir. Hedeflenen biyolojik terapiler, IL-6 ve IL-6R'ye karşı yönlendirilen monoklonal antikorları (mAb) içerir ve bunlar, IL-6'nın merkezi bir role sahip olduğu hastalıklarda etkinlikleri için şu anda geniş çapta araştırılmaktadır [6].
Referanslar
P. Berraondo, M.F. Sanmamed, M.C. Ochoa, I. Etxeberria, M.A. Aznar, J.L. Pérez-Gracia, M.E. Rodríguez-Ruiz, M. Ponz-Sarvise, E. Castañón, I. Melero. (2019). Cytokines in clinical cancer immunotherapy, British Journal of Cancer, 120, 6–15.
C.A. Dinarello. (2007). Historical insights into cytokines, European Journal of Immunology,37.
S. Lee, K. Margolin. (2011). Cytokines in cancer immunotherapy, Cancers. 3, 3856–3893.
C. Garbers, H.M. Hermanns, F. Schaper, G. Müller-Newen, J. Grötzinger, S. Rose-John, J. Scheller. (2012). Plasticity and cross-talk of Interleukin 6-type cytokines, Cytokine and Growth Factor Reviews. 23, 85–97.
A.J.P. Smith, S.E. Humphries. (2009). Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality, Cytokine and Growth Factor Reviews. 20, 43–59.
P. Ataie-Kachoie, M.H. Pourgholami, D.L. Morris. (2013). Inhibition of the IL-6 signaling pathway: A strategy to combat chronic inflammatory diseases and cancer, Cytokine and Growth Factor Reviews. 24, 163–173.
M.L. Cuellar-Núñez, E. Gonzalez De Mejia, G. Loarca-Piña. (2021). Moringa oleifera leaves alleviated inflammation through downregulation of IL-2, IL-6, 1 and TNF-α in a colitis-associated colorectal cancer model, Food Research International. 144, 1–42.
S. Kaur, Y. Bansal, R. Kumar, G. Bansal. (2021) .A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors, Bioorganic and Medicinal Chemistry. 28.
S. Kang, M. Narazaki, H. Metwally, T. Kishimoto. (2020). Historical overview of the interleukin-6 family cytokine, Journal of Experimental Medicine. 217.
R. Pang, B.M. Mujuni, K.A. Martinello, E.L. Webb, A. Nalwoga, J. Ssekyewa, M. Musoke, J.J. Kurinczuk, M. Sewegaba, F.M. Cowan, S. Cose, M. Nakakeeto, A.M. Elliott, N.J. Sebire, N. Klein, N.J. Robertson, C.J. Tann. (2021). Elevated serum IL-10 is associated with severity of neonatal encephalopathy and adverse early childhood outcomes, Pediatric Research
A.J.P. Smith, S.E. Humphries. (2009). Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality, Cytokine and Growth Factor Reviews. 20, 43–59.
K. Heikkilä, S. Ebrahim, D.A. Lawlor. (2008). Systematic review of the association between circulating interleukin-6 (IL-6) and cancer, European Journal of Cancer. 44, 937–945.
K., Suchi, H., Fujiwara, S., Okamura, H., Okamura, S., Umehara, M., Todo, E. Otsuji. (2011). Overexpression of Interleukin-6 Suppresses Cisplatin-induced Cytotoxicity in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells, 31, 67–76.
F.R. Santer, K. Malinowska, Z. Culig, I.T. Cavarretta. (2010). Interleukin-6 trans-signalling differentially regulates proliferation, migration, adhesion and maspin expression in human prostate cancer cells, Endocrine-Related Cancer. 17, 241–253.
E.M. Hersh, G.P. Bodey. (1970). Leukocytic Mechanisms In Inflammation, Annual Review of Medicine. 21, 105–132.
I. Kushner. (1993). Regulation of the acute phase response by cytokines., Perspectives in biology and medicine. 36, 611–622.
G. Kaplanski, V. Rie Marin, F. Lix Montero-Julian, A. Mantovani, C. Farnarier. (2003). IL-6: a regulator of the transition from neutrophil to monocyte recruitment during inflammation, TRENDS in Immunology. 24, 25–29.