Sitokinler Ve Hastalıklar
Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji San. Ve Tic. AŞ – Kurucu
Sitokinler, bağışıklık hücrelerinin gelişimi, farklılaşması ve düzenlenmesinde çok önemli işlevlere sahiptir. Sonuç olarak, sitokin üretimi veya eyleminin düzensizliğinin, otoimmünite ve otoimmün hastalık gelişiminde merkezi bir role sahip olduğu düşünülmektedir. Sitokinler, bağışıklık ve enflamatuar hücreler tarafından birbirleriyle iletişim kurmak ve faaliyet gösterdikleri ortamı kontrol etmek için kullanılan peptitlerdir. İnterlökin-2, tümör-nekroz faktörü ve interferonlar gibi bazı sitokinler hastalık patogenezi açısından kötü etkileri olmakta ve immün ve enflamatuar yanıtları tetiklemeleri ile bilinirler. Bununla birlikte bu sitokinler aynı zamanda çok önemli immünosüpresif fonksiyonlara sahiptir ve bu nedenle de paradoksal olarak aynı zamanda olumlu etkileri bulunmaktadır[1, 2].
Sitokinler, birçok biyolojik sürecin düzenlenmesine katılan çeşitli hücreler tarafından üretilen çok işlevli polipeptitlerdir. Esas olarak hücreler arası haberciler olarak hareket ederek, normal dokularda homeostazın korunmasında merkezi bir rol oynamaktadırlar. Sitokinler hem lokal hem de sistemik immün-inflamatuar yanıtların anahtar aracılarıdır. Bu nedenle salgılanmalarındaki, yanıtlarındaki ve/veya regülasyonlarındaki bozukluklar, çeşitli durumların patofizyolojisine dahil edilmiştir. Tersi olarak sitokin üretimindeki eksiklikler muhtemelen konağın etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturma yeteneğini bozabilmekte ve örneğin yenidoğanda veya yetersiz beslenmiş hastada gözlenen mikrobiyal enfeksiyona karşı artan duyarlılığın altında yatan neden olabilmektedir[3].
Sitokinler, bağışıklık tepkisini düzenlemek ve etkilemek için hemen hemen her hücre tarafından üretilen küçük salgılanan proteinlerdir (<40 kDa). Proinflamatuar sitokinlerin salınması, immün hücrelerin aktivasyonuna ve üretimine ve ayrıca başka sitokinlerin salınmasına da yol açmaktadır. Sitokin genel bir isimdir; diğer isimler arasında lenfokin (lenfositler tarafından yapılan sitokinler), monokin (monositler tarafından yapılan sitokinler), kemokin (kemotaktik aktiviteye sahip sitokinler) ve interlökin (bir lökosit tarafından yapılan ve diğer lökositler üzerinde etkili olan sitokinler) bulunmaktadır. Ayrıca, farklı hücre popülasyonları aynı sitokini üretebilir. Sitokinlerin etkileri hedeflenen hücreye bağlıdır ve onları pleiotropik yapmaktadır. Ayrıca farklı sitokinler aynı etkiye sahip olabilir. Bununla birlikte, sinerjik bir etkiye de sahip olabilirler. Potansiyel olarak sinyal kaskadlarını tetikleyebilirler[4].
Sitokinler, onları salgılayan hücreler üzerinde (otokrin etki), yakındaki hücreler üzerinde (parakrin etki) veya bazı durumlarda uzaktaki hücreler üzerinde (endokrin etki) etki edebilir. Hem proinflamatuar sitokinler hem de antiinflamatuar sitokinler vardır. Belirli sitokinlerin/kemokinlerin, nosiseptif duyusal nöronları doğrudan aktive ederek patolojik ağrının yalnızca başlamasında değil, aynı zamanda kalıcılığında da rol oynadığını gösteren önemli kanıtlar mevcuttur. Proinflamatuar sitokinler ağırlıklı olarak aktive edilmiş makrofajlar tarafından üretilmekte ve inflamatuar reaksiyonların yukarı regülasyonunda yer almaktadır. IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi bazı proinflamatuar sitokinlerin patolojik ağrı sürecine dahil olduğuna dair çok sayıda kanıt vardır. Kısaca proinflamatuar sitokinler, inflamatuar ve nöropatik ağrının gelişiminde rol oynmaktadır[5].
Sitokinler birçok hücre popülasyonu tarafından üretilebilmektedir fakat baskın olarak yardımcı T hücreleri (Th) ve makrofajlar tarafından üretilmektedirler. Sitokinler, fizyolojik ve patolojik süreçler sırasında periferik sinir dokusu içinde ve bu doku tarafından yerleşik makrofajlar, mast hücreleri, endotel hücreleri ve Schwann hücreleri tarafından üretilebilmektedir. Bir periferik sinir yaralanmasını takiben, sinirin yaralı bölgesi etrafında toplanan makrofajlar ve Schwann hücreleri, sitokinleri ve sinir rejenerasyonu için gerekli olan spesifik büyüme faktörlerini salgılar[5].
Romatoid artrit etiyolojisi bilinmeyen kronik, inflamatuar bir otoimmün hastalıktır. Romatoid faktör ve anti-sitrulinlenmiş peptit antikorlarının varlığı ile karakterizedir. Romatoid artrit hastalığının ilk aşaması, hem T hem de B hücrelerinin aktivasyonunu içermektedir. TNFa, IL-1, IL-17 gibi proinflamatuar sitokinler, kemik ve kıkırdağın iltihaplanmasını ve degradasyonunu uyardığından sitokinler romatoid artrit patofizyolojisinde çok önemli bir role sahiptir. Pro- ve antiinflamatuar sitokin aktiviteleri arasında, multisistem immün komplikasyonlara yol açan bir dengesizlik oluşur. Hastalığın patofizyolojisinde de önemli rol oynayabilecek olan Treg hücrelerinin sayısında azalma meydana gelir. Romatoid artrit hastalarında serum veya plazma sitokin seviyeleri hastalığın ciddiyetini gösterebilmektedir. Romatoid artrit patogenezinde yer alan çok sayıda yolu hedefleyen potansiyel anti-sitokin ajanlarının geliştirilmesine ihtiyaç vardır[6].
Dünya çapında diyabet prevalansı, obezitedeki artışla ilişkili olarak hızla artmaktadır. Komplikasyonlar diyabetli hastalarda sık görülebilmektedir. Diyabetin komplikasyonları birçok doku ve organı etkileyerek retinopati, nefropati, nöropati, kardiyovasküler hastalıklar, periferik damar hastalıkları, inme ve periodontal patolojilere neden olabilmektedir. İmmünolojik anormallikler, tip 1 ve tip 2 diyabet ve diyabet komplikasyonları ile ilişkili bulunmuştur. T hücresi anormalliklerinin, tip 1 diyabette otoimmün hastalığın başlıca nedeni olduğuna ve pankreas adacıklarının yıkımına yol açtığı bildirilmiştir. Tip 2 diyabette monositlerin iltihaplanması ve aktivasyonunun, insülin direncini arttırdığı ve adacık hücreleri tarafından insülin salgılama fonksiyonunun kaybına neden olabileceği bildirilmiştir. Genetik, hareketsiz bir yaşam tarzı, obezite ve kronik enflamasyon veya enfeksiyon gibi diğer durumlar dahil olmak üzere birçok faktör insülin direncini artırabilmektedir. Muhtemel bir mekanizma lipitler, yağ asitleri ve adipoz dokudan çeşitli sitokinler gibi anormal seviyelerde metabolitlerin monositleri aktive etmesi ve enflamatuar sitokinlerin salgılanmasını artırarak insülin direncini arttırmasıdır. Bu modele göre, obezite monositleri aktive eder ve insülin direncini artırarak tip 2 diyabet riskini arttırmaktadır[7].
Sonuç olarak sitokinler, hücreler tarafından salınan küçük proteinlerdir ve hücreler arasındaki etkileşimler ve iletişimler üzerinde spesifik bir etkiye sahiptir. Sitokinler, iltihaplanmadan bağışıklık cevabına, hücre büyümesine, hücre göçüne, fibroza ve anjiyogeneze kadar esasen her önemli biyolojik süreçte rol oynamaktadır. Bu nedenle her hastalığın birden fazla sitokin ile ilişkili olması muhtemeldir.
Referanslar
Whicher, J. T., & Evans, S. W. (1990). Cytokines in disease. Clinical chemistry, 36(7), 1269–1281.
O'Shea, J. J., Ma, A., & Lipsky, P. (2002). Cytokines and autoimmunity. Nature reviews. Immunology, 2(1), 37–45. https://doi.org/10.1038/nri702
García-Lloret, M. I., & Ignacio Santos, J. (1990). Las citocinas y su papel como mediadores de salud y enfermedad. Nuevos enfoques para viejos problemas [Cytokines and their role as health and disease mediators. New approaches to old problems]. Boletin medico del Hospital Infantil de Mexico, 47(12), 797–808.
Kany, S., Vollrath, J. T., & Relja, B. (2019). Cytokines in Inflammatory Disease. International journal of molecular sciences, 20(23), 6008. https://doi.org/10.3390/ijms20236008
Zhang, J. M., & An, J. (2007). Cytokines, inflammation, and pain. International anesthesiology clinics, 45(2), 27–37. https://doi.org/10.1097/AIA.0b013e318034194e
Mateen, S., Zafar, A., Moin, S., Khan, A. Q., & Zubair, S. (2016). Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 455, 161–171. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.02.010
King G. L. (2008). The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications. Journal of periodontology, 79(8 Suppl), 1527–1534. https://doi.org/10.1902/jop.2008.080246