Sitokinler ve Hastalıklar Arasındaki İlişki
Tuğba Cici-Leoxygen Biyoteknoloji AŞ Kurucu
Sitokinler, immün yanıtı düzenlemek ve çeşitli etkiler oluşturmak için hemen hemen vücutta her hücre tarafından üretilen küçük salgı proteinlerdir (<40 kDa). Proinflamatuar sitokinlerin salınımı, immün hücrelerin aktivasyonuna ve üretimine neden olmaktadır. Bunların dışında ayrıca başka sitokinlerin salınmasına da yol açmaktadır. İnflamatuar sitokinler, birçok inflamatuar hastalığı etkilemektedir. İnflamatuar sitokinler, hastalığı tanımlamak ya da hastalığın seyrini takip etmek amacıyla biyobelirteç olarak da kullanılmaktadır.[1, 2] Bu nedenle geçmişte “sitokin fırtınası” terimi ortaya atılmıştır. Sitokin fırtınası inflamasyonu, inflamatuar bir süreci yukarı doğru regüle etmek için ani sitokin salınımı olarak tanımlanmaktadır.[3] Bununla birlikte, yapılan son araştırmalar, herhangi bir immün yanıtta pro- ve antiinflamatuvar sitokinlerin eşzamanlı salınmasının zorunlu olduğunu bildirmiştir.[4]
Sitokinler, adlandırılmasında birçok farklı terim kullanılmaktadır. Bunlar arasında interlökinler, kemokinler ve büyüme faktörleri de vardır.[5] Sitokinler genel olarak süper ailelerden oluşurlar ve ortak genleri tanımlamak zorunda değillerdir. Daha çok benzer yapılara sahiplerdir.[6] Bunun dışında farklı hücre popülasyonları aynı sitokini üretebilme özelliğine sahip olabilmektedir. Sitokinlerin etkileri hedeflenen hücrenin özelliğine bağlıdır ve onları pleiotropik yapar.[5] Ayrıca farklı sitokinler aynı etkiye sahip olabilmektedir. Bununla birlikte, farklı sitokinler sinerjik bir etkiye de sahip olabilirler. Kısaca sitokinler, potansiyel olarak sinyal kaskadlarını tetikleyerek, en düşük düzeyde proteine yıkıcı özelliğe sahip olma şansı verir.
Doğal immünitede rol oynayan sitokinler arasında, tümör nekrozis faktör-alfa (TNFα), interlökin 1 (IL-1), interlökin 6 (IL-6), interlökin 10 (IL-10) ve interlökin 12 (IL-12) vardır.
Tümör nekrozis faktörü-alfa ilk olarak 1975'te Carswell ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Carswell ve arkadaşları, tömör nekrozis faktör-alfa’nın immün hücreler aracılığıyla tümör hücrelerine karşı sitotoksik aktivite gösterdiğini tespit etmiştir.[7] Tip II transmembran proteini (mbTNFα) olarak eksprese edilmektedir fakat artmış biyolojik aktivite ile çözünür formuna (sTNFα) kısaltılabilmektedir.[8] Kısaltmadan sorumlu enzim TNF dönüştürücü enzim (TACE) ya da ADAM17'dir.[9] Membrana bağlı mbTNFα 233 amino asit sekansına sahiptir, 26 kDa ağırlığındadır ve homotrimerler oluşturmaktadır.[10] Bu mbTNFα kompleksi TACE tarafından 51 kDa'ya kesilmektedir. TNF-α'nın ana kaynağı makrofajlar ve T hücreleridir. Bunların dışında B hücreleri, nötrofiller ve endotelyal hücreler gibi diğer birçok farklı hücrenin de TNF-α ürettiği bildirilmiştir.[11] TNF-α’nın hedefleri arasında iki tip I transmembran reseptörü vardır; TNF reseptörü I (TNFR-I ya da CD120a) ve TNF reseptörü II (TNFR-II ya da CD120b) bulunur.[12] TFNR-I eritrositler dışındaki her hücrede eksprese edilirken, TNFR-II sadece endotelyal ve immün hücrelerde bulunur ve mbTNF tarafından aktive edilmektedir.[13]
TNF-α antagonistleri birçok oto-inflamatuar hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Etanersept, infliksimab veya adalimumab gibi TNF-α antagonistlerinin; sedef hastalığı, Crohn hastalığı veya romatoid artrit hastalığı gibi oto-inflamatuar hastalıklar için oldukça etkili bir tedavi olduğu bildirilmiştir.[14]
Dünya genelinde önemli bir halk sağlığı sorunu olan osteoporozun oluşumunda bağışıklık sisteminin rolü güncel bir araştırma konusudur. Normal ya da düşük kemik mineral yoğunluğuna sahip postmenopozal kadınlardan elde edilen sitokin içeren bir panelde IL-23, IL-12, IL-4, IL-6 ve TNF-α düzeylerinde önemli farlılıkların oluştuğu görülmüştür.[15] Bununla birlikte, osteopenik ve osteoporotik gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadığı tespit edilmiştir.[15] Genel olarak TNF-α, farklılaşmanın bazı aşamalarında osteoblast aktivitesini baskılar ve osteoklast proliferasyonunu ve farklılaşmasını uyarır. [16] IL-6'ya benzer şekilde TNF-α, kemik metabolizmasını endokrin yolla düzenleyebilir.[17]
Interlökin-1α ve IL-1β, 1974'te Charles A. Dinarello tarafından keşfedilen sitokinlerdir ve o zamandan beri en sık araştırılan sitokin ailelerinden biridir. Diğer sitokin ailelerinde kıyasla, IL-1 ligand ve reseptör ailesi, birincil olarak akut ve kronik iltihaplanma ile daha fazla ilişkilidir.[18]
İnterlökin-1α ve IL-1β, farklı genler tarafından kodlanmaktadır ancak aynı IL-1 reseptörüne (IL-1R) bağlanabilirler [18]. IL-1α; IL1-R1 için daha yüksek afiniteye sahipken IL-1β, çözünür IL-1R2 için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. [19] Her ikisi de 31 kDa öncü proteine çevrilir ve farklı amino asit dizileriyle de olsa daha küçük 17 kDa formlarına bölünür.[20]
IL-1α öncüsü genellikle hücre içi boşlukta, hepatositlerde, nefrotik epitelyumda ve epitel hücreleri dahil birçok farklı hücre tipinde yapısal olarak bulunabilmektedir.[21]
İnterlökin-33, IL-1 ailesinin en yeni üyesidir ve kromozom 9'da bulunmaktadır.[22] İnsanlardaki IL-33, hücre çekirdeğinde bulunmaktadır ancak aynı zamanda hücre dışında da bulunabilmektedir.[23] Ayrıca 31 kDa protein olarak sentezlenmektedir. [21] IL-33'ün ana kaynakları endotelyal ve epitel hücreleri gibi hematopoietik olmayan hücrelerdir.[24]
Yapılan bir araştırmada 50 postmenopozal osteoporotik hastanın ve 28 sağlıklı postmenopozal kontrol grubunda yer alan kadının serumundaki IL-33 seviyeleri ölçülmüştür. Postmenopozal osteoporotik kadınlarda IL-33 düzeyi, kontrol grubuna kıyasla daha düşüktü ve serum paratiroid hormonu seviyeleri ile pozitif korelasyon göstermiştir. Araştırmacılar IL-33'ün kemik erimesini tedavi etmek için önemli bir kemik koruyucu sitokini temsil edebileceğini öne sürmektedir.[25]
İnflamatuar sitokin olan IL-1’in çeşitli fizyolojik ve patolojik fonksiyonları bulunmaktadır. Bu nedenle de hem sağlıkta hem hastalıkta önemli görevleri bulunmaktadır. Yapılan araştırmalar Il-1’in oto-infalamtuar hastalıklar, oto-immün hastalıklar, infeksiyon hastalıkları, metabolik hastalıklar, Alzheimer hastalığı, Gut hastalığı, iskemik hastalıklar ve malignant tümörlerde önemli rol oynadığını bildirmiştir.[26]
İnterlökin-6'nın otoimmün hastalıklarda önemli rol oynadığı tespit edilmiştir, bakteriyel enfeksiyonlar ve metabolik yan etkileri de görülmüştür[27]. Osteoporoz yaşlı popülasyonda yaygın görülen bir hastalıktır ve çalışmalar IL-6'nın osteoporoz patogenezinde önemli rol oynadığını göstermiştir.[28] IL-6, kemik erimesini uyarırmaktadır. IL-6 gen polimorfizmleri ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi çeşitli araştırmalarda incelemiştir.[28-30]
Araştırmalar IL-6’nın Crohn’s hastalığı, Romatoid artrit, Alzheimer hastalığı ve tip 2 diabetes mellitus hastalığında rol oynadığını bildirmiştir.[31]
IL-10 1989'da, ilk olarak Fiorentino ve arkadaşları tarafından bir sitokin sentez inhibitör faktörü olarak (CSIF) tanımlanmıştır. [32] Her birimi 178 amino asit dizisine sahip olan bir homodimer olarak oluşmuştur. [33] Çok sayıda araştırma IL-10’un kronik karaciğer hastalığında önemli rol oynadığını bildirmiştir. IL-10’un aynı zamanda kalp hastalıklarının gelişiminde de rol oynadığı tespit edilmiştir.[34]
İnterlökin 12 (IL-12), bağışıklık sisteminin yanıtını tetikleyen inflamatuar bir sitokindir. Bu sitokin, romatoid artrit hastalığı ve periodontitis gibi inflamatuar kaynaklı kemik yıkımı ile karakterize çeşitli hastalıkların güçlü bir uyarıcısı olarak bildirilmiştir. Araştırmalar IL-12 düzeyi ile periodontal yıkımın şiddeti arasında pozitif bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Periodontitisli farelerde IL-12'nin silinmesi, kemik yıkımı düzeyini önemli ölçüde baskılamıştır. IL-12’nin ayrıca immünolojik düzenleyici özelliklere de sahip olduğu bilinmektedir. Bu sitokin, indolamin-pirol 2,3-dioksijenaz (IDO) gibi immünosupresif moleküllerin ekspresyonunu da indüklemektedir. Bu nedenle, bu bulgular periodontal hastalıklarda IL-12'nin hem negatif hem de pozitif etkilerinin olduğunu göstermektedir.[35]
Sonuç olarak moleküler mekanizmalarla ilişkili yeni keşifler, ciddi klinik tabloların tanı ve tedavisinde uygun biyobelirteç bulunmasına yol açacağı için oldukça önemli olacaktır. Sadece sitokinlerin değil, diğer proteinlerin ve reseptörlerin keşfi, gelecekteki teşhislerin ve tedavilerin daha efektif olmasının yolunu açacaktır.
Referanslar
Kany, S., Vollrath, J. T., & Relja, B. (2019). Cytokines in Inflammatory Disease. International journal of molecular sciences, 20(23), 6008. https://doi.org/10.3390/ijms20236008
Takeuchi, O., & Akira, S. (2010). Pattern recognition receptors and inflammation. Cell, 140(6), 805–820. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.022
Tisoncik, J. R., Korth, M. J., Simmons, C. P., Farrar, J., Martin, T. R., & Katze, M. G. (2012). Into the eye of the cytokine storm. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 76(1), 16–32. https://doi.org/10.1128/MMBR.05015-11
Geginat, J., Larghi, P., Paroni, M., Nizzoli, G., Penatti, A., Pagani, M., Gagliani, N., Meroni, P., Abrignani, S., & Flavell, R. A. (2016). The light and the dark sides of Interleukin-10 in immune-mediated diseases and cancer. Cytokine & growth factor reviews, 30, 87–93. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2016.02.003
Charo, I. F., & Ransohoff, R. M. (2006). The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. The New England journal of medicine, 354(6), 610–621. https://doi.org/10.1056/NEJMra052723
Dinarello C. A. (2009). Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annual review of immunology, 27, 519–550. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.021908.132612
Carswell, E. A., Old, L. J., Kassel, R. L., Green, S., Fiore, N., & Williamson, B. (1975). An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 72(9), 3666–3670. https://doi.org/10.1073/pnas.72.9.3666
Zhou, T., Mountz, J. D., & Kimberly, R. P. (2002). Immunobiology of tumor necrosis factor receptor superfamily. Immunologic research, 26(1-3), 323–336. https://doi.org/10.1385/IR:26:1-3:323
Black, R. A., Rauch, C. T., Kozlosky, C. J., Peschon, J. J., Slack, J. L., Wolfson, M. F., Castner, B. J., Stocking, K. L., Reddy, P., Srinivasan, S., Nelson, N., Boiani, N., Schooley, K. A., Gerhart, M., Davis, R., Fitzner, J. N., Johnson, R. S., Paxton, R. J., March, C. J., & Cerretti, D. P. (1997). A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells. Nature, 385(6618), 729–733.
Chu W. M. (2013). Tumor necrosis factor. Cancer letters, 328(2), 222–225. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2012.10.014
Zelová, H., & Hošek, J. (2013). TNF-α signalling and inflammation: interactions between old acquaintances. Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society ... [et al.], 62(7), 641–651. https://doi.org/10.1007/s00011-013-0633-0
Grell M. (1995). Tumor necrosis factor (TNF) receptors in cellular signaling of soluble and membrane-expressed TNF. Journal of inflammation, 47(1-2), 8–17.
Tracey, D., Klareskog, L., Sasso, E. H., Salfeld, J. G., & Tak, P. P. (2008). Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacology & therapeutics, 117(2), 244–279. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.10.001
Bradley J. R. (2008). TNF-mediated inflammatory disease. The Journal of pathology, 214(2), 149–160. https://doi.org/10.1002/path.2287
Dingle, K., & Azizieh, F. (2019). Multivariate Comparison of Cytokine Profiles for Normal- and Low-Bone-Density Subjects. Diagnostics (Basel, Switzerland), 9(4), 134. https://doi.org/10.3390/diagnostics9040134
Wang, T., & He, C. (2020). TNF-α and IL-6: The Link between Immune and Bone System. Current drug targets, 21(3), 213–227. https://doi.org/10.2174/1389450120666190821161259
Wang, T., He, C., & Yu, X. (2017). Pro-Inflammatory Cytokines: New Potential Therapeutic Targets for Obesity-Related Bone Disorders. Current drug targets, 18(14), 1664–1675. https://doi.org/10.2174/1389450118666170104153512
Dinarello, C. A., Goldin, N. P., & Wolff, S. M. (1974). Demonstration and characterization of two distinct human leukocytic pyrogens. The Journal of experimental medicine, 139(6), 1369–1381. https://doi.org/10.1084/jem.139.6.1369
Dinarello C. A. (2011). Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood, 117(14), 3720–3732. https://doi.org/10.1182/blood-2010-07-273417
Di Paolo, N. C., & Shayakhmetov, D. M. (2016). Interleukin 1α and the inflammatory process. Nature immunology, 17(8), 906–913. https://doi.org/10.1038/ni.3503
Netea, M. G., van de Veerdonk, F. L., van der Meer, J. W., Dinarello, C. A., & Joosten, L. A. (2015). Inflammasome-independent regulation of IL-1-family cytokines. Annual review of immunology, 33, 49–77. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032414-112306
Molofsky, A. B., Savage, A. K., & Locksley, R. M. (2015). Interleukin-33 in Tissue Homeostasis, Injury, and Inflammation. Immunity, 42(6), 1005–1019. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.06.006
Carriere, V., Roussel, L., Ortega, N., Lacorre, D. A., Americh, L., Aguilar, L., Bouche, G., & Girard, J. P. (2007). IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(1), 282–287. https://doi.org/10.1073/pnas.0606854104
Pichery, M., Mirey, E., Mercier, P., Lefrancais, E., Dujardin, A., Ortega, N., & Girard, J. P. (2012). Endogenous IL-33 is highly expressed in mouse epithelial barrier tissues, lymphoid organs, brain, embryos, and inflamed tissues: in situ analysis using a novel Il-33-LacZ gene trap reporter strain. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 188(7), 3488–3495. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1101977
Ginaldi, L., De Martinis, M., Saitta, S., Sirufo, M. M., Mannucci, C., Casciaro, M., Ciccarelli, F., & Gangemi, S. (2019). Interleukin-33 serum levels in postmenopausal women with osteoporosis. Scientific reports, 9(1), 3786. https://doi.org/10.1038/s41598-019-40212-6
Kaneko, N., Kurata, M., Yamamoto, T., Morikawa, S., & Masumoto, J. (2019). The role of interleukin-1 in general pathology. Inflammation and regeneration, 39, 12. https://doi.org/10.1186/s41232-019-0101-5
Rose-John S. (2018). Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 10(2), a028415. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028415
Yan, L., Hu, R., Tu, S., Cheng, W. J., Zheng, Q., Wang, J. W., Kan, W. S., & Ren, Y. J. (2015). Meta-analysis of association between IL-6 -634C/G polymorphism and osteoporosis. Genetics and molecular research : GMR, 14(4), 19225–19232. https://doi.org/10.4238/2015.December.29.32
Wang, Z., Yang, Y., He, M., Wang, R., Ma, J., Zhang, Y., Zhao, L., & Yu, K. (2013). Association between interleukin-6 gene polymorphisms and bone mineral density: a meta-analysis. Genetic testing and molecular biomarkers, 17(12), 898–909. https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0223
Ni, Y., Li, H., Zhang, Y., Zhang, H., Pan, Y., Ma, J., & Wang, L. (2014). Association of IL-6 G-174C polymorphism with bone mineral density. Journal of bone and mineral metabolism, 32(2), 167–173. https://doi.org/10.1007/s00774-013-0477-2
Maggio, M., Guralnik, J. M., Longo, D. L., & Ferrucci, L. (2006). Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificent pathway. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 61(6), 575–584. https://doi.org/10.1093/gerona/61.6.575
Fiorentino, D. F., Bond, M. W., & Mosmann, T. R. (1989). Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones. The Journal of experimental medicine, 170(6), 2081–2095. https://doi.org/10.1084/jem.170.6.2081
Zdanov, A., Schalk-Hihi, C., Gustchina, A., Tsang, M., Weatherbee, J., & Wlodawer, A. (1995). Crystal structure of interleukin-10 reveals the functional dimer with an unexpected topological similarity to interferon gamma. Structure (London, England : 1993), 3(6), 591–601. https://doi.org/10.1016/s0969-2126(01)00193-9
Zhang, L. J., & Wang, X. Z. (2006). Interleukin-10 and chronic liver disease. World journal of gastroenterology, 12(11), 1681–1685. https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i11.1681