Sitokinler ve Hastalıklar Arasındaki İlişki


Tuğba Cici-Leoxygen Biyoteknoloji AŞ Kurucu

Sitokinler, immün yanıtı düzenlemek ve çeşitli etkiler oluşturmak için hemen hemen vücutta her hücre tarafından üretilen küçük salgı proteinlerdir (<40 kDa). Proinflamatuar sitokinlerin salınımı, immün hücrelerin aktivasyonuna ve üretimine neden olmaktadır. Bunların dışında ayrıca başka sitokinlerin salınmasına da yol açmaktadır. İnflamatuar sitokinler, birçok inflamatuar hastalığı etkilemektedir. İnflamatuar sitokinler, hastalığı tanımlamak ya da hastalığın seyrini takip etmek amacıyla biyobelirteç olarak da kullanılmaktadır.[1, 2] Bu nedenle geçmişte “sitokin fırtınası” terimi ortaya atılmıştır. Sitokin fırtınası inflamasyonu, inflamatuar bir süreci yukarı doğru regüle etmek için ani sitokin salınımı olarak tanımlanmaktadır.[3] Bununla birlikte, yapılan son araştırmalar, herhangi bir immün yanıtta pro- ve antiinflamatuvar sitokinlerin eşzamanlı salınmasının zorunlu olduğunu bildirmiştir.[4]


Sitokinler, adlandırılmasında birçok farklı terim kullanılmaktadır. Bunlar arasında interlökinler, kemokinler ve büyüme faktörleri de vardır.[5] Sitokinler genel olarak süper ailelerden oluşurlar ve ortak genleri tanımlamak zorunda değillerdir. Daha çok benzer yapılara sahiplerdir.[6] Bunun dışında farklı hücre popülasyonları aynı sitokini üretebilme özelliğine sahip olabilmektedir. Sitokinlerin etkileri hedeflenen hücrenin özelliğine bağlıdır ve onları pleiotropik yapar.[5] Ayrıca farklı sitokinler aynı etkiye sahip olabilmektedir. Bununla birlikte, farklı sitokinler sinerjik bir etkiye de sahip olabilirler. Kısaca sitokinler, potansiyel olarak sinyal kaskadlarını tetikleyerek, en düşük düzeyde proteine ​​ yıkıcı özelliğe sahip olma şansı verir.


Doğal immünitede rol oynayan sitokinler arasında, tümör nekrozis faktör-alfa (TNFα), interlökin 1 (IL-1), interlökin 6 (IL-6), interlökin 10 (IL-10) ve interlökin 12 (IL-12) vardır.


Tümör nekrozis faktörü-alfa ilk olarak 1975'te Carswell ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Carswell ve arkadaşları, tömör nekrozis faktör-alfa’nın immün hücreler aracılığıyla tümör hücrelerine karşı sitotoksik aktivite gösterdiğini tespit etmiştir.[7] Tip II transmembran proteini (mbTNFα) olarak eksprese edilmektedir fakat artmış biyolojik aktivite ile çözünür formuna (sTNFα) kısaltılabilmektedir.[8] Kısaltmadan sorumlu enzim TNF dönüştürücü enzim (TACE) ya da ADAM17'dir.[9] Membrana bağlı mbTNFα 233 amino asit sekansına sahiptir, 26 kDa ağırlığındadır ve homotrimerler oluşturmaktadır.[10] Bu mbTNFα kompleksi TACE tarafından 51 kDa'ya kesilmektedir. TNF-α'nın ana kaynağı makrofajlar ve T hücreleridir. Bunların dışında B hücreleri, nötrofiller ve endotelyal hücreler gibi diğer birçok farklı hücrenin de TNF-α ürettiği bildirilmiştir.[11] TNF-α’nın hedefleri arasında iki tip I transmembran reseptörü vardır; TNF reseptörü I (TNFR-I ya da CD120a) ve TNF reseptörü II (TNFR-II ya da CD120b) bulunur.[12] TFNR-I eritrositler dışındaki her hücrede eksprese edilirken, TNFR-II sadece endotelyal ve immün hücrelerde bulunur ve mbTNF tarafından aktive edilmektedir.[13]


TNF-α antagonistleri birçok oto-inflamatuar hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Etanersept, infliksimab veya adalimumab gibi TNF-α antagonistlerinin; sedef hastalığı, Crohn hastalığı veya romatoid artrit hastalığı gibi oto-inflamatuar hastalıklar için oldukça etkili bir tedavi olduğu bildirilmiştir.[14]


Dünya genelinde önemli bir halk sağlığı sorunu olan osteoporozun oluşumunda bağışıklık sisteminin rolü güncel bir araştırma konusudur. Normal ya da düşük kemik mineral yoğunluğuna sahip postmenopozal kadınlardan elde edilen sitokin içeren bir panelde IL-23, IL-12, IL-4, IL-6 ve TNF-α düzeylerinde önemli farlılıkların oluştuğu görülmüştür.[15] Bununla birlikte, osteopenik ve osteoporotik gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadığı tespit edilmiştir.[15] Genel olarak TNF-α, farklılaşmanın bazı aşamalarında osteoblast aktivitesini baskılar ve osteoklast proliferasyonunu ve farklılaşmasını uyarır. [16] IL-6'ya benzer şekilde TNF-α, kemik metabolizmasını endokrin yolla düzenleyebilir.[17]


Interlökin-1α ve IL-1β, 1974'te Charles A. Dinarello tarafından keşfedilen sitokinlerdir ve o zamandan beri en sık araştırılan sitokin ailelerinden biridir. Diğer sitokin ailelerinde kıyasla, IL-1 ligand ve reseptör ailesi, birincil olarak akut ve kronik iltihaplanma ile daha fazla ilişkilidir.[18]


İnterlökin-1α ve IL-1β, farklı genler tarafından kodlanmaktadır ancak aynı IL-1 reseptörüne (IL-1R) bağlanabilirler [18]. IL-1α; IL1-R1 için daha yüksek afiniteye sahipken IL-1β, çözünür IL-1R2 için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. [19] Her ikisi de 31 kDa öncü proteine çevrilir ve farklı amino asit dizileriyle de olsa daha küçük 17 kDa formlarına bölünür.[20]


IL-1α öncüsü genellikle hücre içi boşlukta, hepatositlerde, nefrotik epitelyumda ve epitel hücreleri dahil birçok farklı hücre tipinde yapısal olarak bulunabilmektedir.[21]


İnterlökin-33, IL-1 ailesinin en yeni üyesidir ve kromozom 9'da bulunmaktadır.[22] İnsanlardaki IL-33, hücre çekirdeğinde bulunmaktadır ancak aynı zamanda hücre dışında da bulunabilmektedir.[23] Ayrıca 31 kDa protein olarak sentezlenmektedir. [21] IL-33'ün ana kaynakları endotelyal ve epitel hücreleri gibi hematopoietik olmayan hücrelerdir.[24]


Yapılan bir araştırmada 50 postmenopozal osteoporotik hastanın ve 28 sağlıklı postmenopozal kontrol grubunda yer alan kadının serumundaki IL-33 seviyeleri ölçülmüştür. Postmenopozal osteoporotik kadınlarda IL-33 düzeyi, kontrol grubuna kıyasla daha düşüktü ve serum paratiroid hormonu seviyeleri ile pozitif korelasyon göstermiştir. Araştırmacılar IL-33'ün kemik erimesini tedavi etmek için önemli bir kemik koruyucu sitokini temsil edebileceğini öne sürmektedir.[25]


İnflamatuar sitokin olan IL-1’in çeşitli fizyolojik ve patolojik fonksiyonları bulunmaktadır. Bu nedenle de hem sağlıkta hem hastalıkta önemli görevleri bulunmaktadır. Yapılan araştırmalar Il-1’in oto-infalamtuar hastalıklar, oto-immün hastalıklar, infeksiyon hastalıkları, metabolik hastalıklar, Alzheimer hastalığı, Gut hastalığı, iskemik hastalıklar ve malignant tümörlerde önemli rol oynadığını bildirmiştir.[26]


İnterlökin-6'nın otoimmün hastalıklarda önemli rol oynadığı tespit edilmiştir, bakteriyel enfeksiyonlar ve metabolik yan etkileri de görülmüştür[27]. Osteoporoz yaşlı popülasyonda yaygın görülen bir hastalıktır ve çalışmalar IL-6'nın osteoporoz patogenezinde önemli rol oynadığını göstermiştir.[28] IL-6, kemik erimesini uyarırmaktadır. IL-6 gen polimorfizmleri ve kemik mineral yoğunluğu arasındaki ilişkiyi çeşitli araştırmalarda incelemiştir.[28-30]


Araştırmalar IL-6’nın Crohn’s hastalığı, Romatoid artrit, Alzheimer hastalığı ve tip 2 diabetes mellitus hastalığında rol oynadığını bildirmiştir.[31]


IL-10 1989'da, ilk olarak Fiorentino ve arkadaşları tarafından bir sitokin sentez inhibitör faktörü olarak (CSIF) tanımlanmıştır. [32] Her birimi 178 amino asit dizisine sahip olan bir homodimer olarak oluşmuştur. [33] Çok sayıda araştırma IL-10’un kronik karaciğer hastalığında önemli rol oynadığını bildirmiştir. IL-10’un aynı zamanda kalp hastalıklarının gelişiminde de rol oynadığı tespit edilmiştir.[34]



İnterlökin 12 (IL-12), bağışıklık sisteminin yanıtını tetikleyen inflamatuar bir sitokindir. Bu sitokin, romatoid artrit hastalığı ve periodontitis gibi inflamatuar kaynaklı kemik yıkımı ile karakterize çeşitli hastalıkların güçlü bir uyarıcısı olarak bildirilmiştir. Araştırmalar IL-12 düzeyi ile periodontal yıkımın şiddeti arasında pozitif bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Periodontitisli farelerde IL-12'nin silinmesi, kemik yıkımı düzeyini önemli ölçüde baskılamıştır. IL-12’nin ayrıca immünolojik düzenleyici özelliklere de sahip olduğu bilinmektedir. Bu sitokin, indolamin-pirol 2,3-dioksijenaz (IDO) gibi immünosupresif moleküllerin ekspresyonunu da indüklemektedir. Bu nedenle, bu bulgular periodontal hastalıklarda IL-12'nin hem negatif hem de pozitif etkilerinin olduğunu göstermektedir.[35]


Sonuç olarak moleküler mekanizmalarla ilişkili yeni keşifler, ciddi klinik tabloların tanı ve tedavisinde uygun biyobelirteç bulunmasına yol açacağı için oldukça önemli olacaktır. Sadece sitokinlerin değil, diğer proteinlerin ve reseptörlerin keşfi, gelecekteki teşhislerin ve tedavilerin daha efektif olmasının yolunu açacaktır.





Referanslar

  1. Kany, S., Vollrath, J. T., & Relja, B. (2019). Cytokines in Inflammatory Disease. International journal of molecular sciences, 20(23), 6008. https://doi.org/10.3390/ijms20236008

  2. Takeuchi, O., & Akira, S. (2010). Pattern recognition receptors and inflammation. Cell, 140(6), 805–820. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.01.022

  3. Tisoncik, J. R., Korth, M. J., Simmons, C. P., Farrar, J., Martin, T. R., & Katze, M. G. (2012). Into the eye of the cytokine storm. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 76(1), 16–32. https://doi.org/10.1128/MMBR.05015-11

  4. Geginat, J., Larghi, P., Paroni, M., Nizzoli, G., Penatti, A., Pagani, M., Gagliani, N., Meroni, P., Abrignani, S., & Flavell, R. A. (2016). The light and the dark sides of Interleukin-10 in immune-mediated diseases and cancer. Cytokine & growth factor reviews, 30, 87–93. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2016.02.003

  5. Charo, I. F., & Ransohoff, R. M. (2006). The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. The New England journal of medicine, 354(6), 610–621. https://doi.org/10.1056/NEJMra052723

  6. Dinarello C. A. (2009). Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annual review of immunology, 27, 519–550. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.021908.132612

  7. Carswell, E. A., Old, L. J., Kassel, R. L., Green, S., Fiore, N., & Williamson, B. (1975). An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 72(9), 3666–3670. https://doi.org/10.1073/pnas.72.9.3666

  8. Zhou, T., Mountz, J. D., & Kimberly, R. P. (2002). Immunobiology of tumor necrosis factor receptor superfamily. Immunologic research, 26(1-3), 323–336. https://doi.org/10.1385/IR:26:1-3:323</