Spinal Musküler Atrofi


Başak YERLİ - Sakarya Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Spinal musküler atrofi (SMA) spinal kord ve kraniyal sinir nükleuslarındaki ön boynuz hücrelerinde dejenerasyonla kendini gösterir. Vücutta istemli kasların kuvvetsizliğine ve erimesine yol açar. Kalıtım modeli olarak otozomal resesif, X’e bağlı resesif veya otozomal dominant geçişli olan kalıtsal nöromusküler hastalıklar grubudur. Kalıtım şekillerinden en sık görüleni otozomal resesif formudur ve proksimal SMA olarak adlandırılan bu grup 5q11.2-13.3’de haritalanmıs“survival motor neuron” (SMN) geni üzerindeki delesyonlar ile ortaya çıkar. [1]


Vücudumuzdaki istemli kaslar, ancak omuriliğin ön boynuz hücrelerinden sinir yolu ile uyarı aldıklarında kasılabilir. Spinal musküler atrofide, ön boynuz hücreleri anormal olduğundan sinir hücreleri kasa uyarı gönderemez. Bunun sonucunda ise istemli kaslarda kuvvetsizlik ve erime (atrofi) görülür. [2]


Mesane ve bağırsak fonksiyonları gibi düz kas bulunduran organlar hastalıklarda etkilenmez. Hastaların görme ve işitme duyuları sağlamdır. Zeka, normal veya normalin üzerindedir. Yapılan araştırmalar SMA'lı hastaların çok yüksek zekaları olabildiğini göstermiştir. [2]

Şekil1: Ön boynuz hücresinin sinir sistemiyle ilişkisi

Epidemiyoloji


Otozomal resesif geçiş gösteren çocukluk çağı spinal musküler atrofisi (SMA), çocukluk çağı kalıtsal hastalıklarının en sık görülenlerinden bir tanesidir. [2,3] Genel populasyonda görülme sıklığı 1/6000-10000, taşıyıcı insidansı ise 1/40-60 ‘tı. [4-8]


Hastalık bu oranları ile, pediatrik grup nöromusküler hastalıklardan olan Duchenne muskuler distrofiden sonra ikinci sıklıkta görülür. Ayrıca, kistik fibrozisten sonra ikinci sıklıkta fetal olması ile de önemlidir. [1]

Şekil2: SMA’lı ve normal kas, sinir dokularının histolojik gösterimi

SMA Tiplerinin Klinik Özellikleri


Uluslararası SMA Konsorsiyomu, hastalığın başlama yaşı, klinik inceleme, kas biyopsisi ve elektrofizyolojik kriterlere dayanan hastalık şiddetine göre çocukluk yaşında başlayan SMA’ları üçe ayırmıştır. [9]


Şekil3: SMA tiplerinin tablosu

Tip I SMA (Werdnig-Hoffmann)


Klinik ve histopatolojik bulgular doğrultusunda hastalık ilk olarak Werdnig ve Hoffmann adlı araştırmacılar tarafından 19. yüzyılın sonuna doğru (1891-1900) tanımlanmıştır. [10,11] Spinal musküler atrofi grubunun en ağır seyreden hastalığıdır. Hastalık hayatın ilk 6 aylık periyodunda başlar. Bazen doğum öncesi de başlayabilir. Doğum öncesinde başlayan hastalıklarda anneler hamileliklerinin son dönemlerinde bebek hareketlerinin azalmış olduğunu fark edebilirler. [12] Bu bebekler doğduklarında başlarını kaldıramazlar, desteksiz hiçbir zaman oturamazlar. [12,13] Yutma ve emmede güçlük çekerler. Solunum yolu enfeksiyonlarından dolayı en fazla iki yıl yaşarlar. [12]


Çoğu hasta ilk bir yıl içinde kaybedilir. Bunların aksine bu bebeklerin yüz harekeleri normal, bakışları canlıdır. Beyinleri etkilenmediği için çevreye ilgilerinde bir bozulma yoktur. [2]


Tip II SMA (Ara form, İntermediate form)


Tip II SMA (Ara tip), 7-8 aylık dönemde başlar. Daha öncesinde bebeğin gelişimi normaldir. Tip I’de olduğu gibi hızlı kötüleşme yoktur. Hastalar desteksiz oturabilirler, emekleyebilirler veya ayakta durabilirler. [2,12] Fakat çoğu hasta yardımsız ayakta durmayı ve yürümeyi başaramaz . Hastalar solunum yolu enfeksiyonlarına karşı hassastırlar. Omurga eğrilikleri (skolyoz), el, ayak ve göğüs duvarı anormallikleri sıktır. Eklemlerde, tendon kasılması sebebiyle hareket kısıtlılığı görülebilir. Çocuğun hayat beklentisi solunum ve yutma fonksiyonlarının etkilenmesi durumuna göre değişir. [2]


Tip III SMA (Kugelberg-Walender)


Tip III SMA'sı (Çocukluk çağı) daha hafif bir formdur. 1956’da Kugelberg-Walender tarafından tanımlanmıştır. Hastalığın başlangıcı 18 aylıktan sonradır. İlk belirtiler hafif seyrettiği için gözden kaçabilir. Çocuk aynı yaştaki arkadaşlarıyla benzer fiziksel aktiviteyi göstermeyebilir. Hastalık ilerledikçe kalça ve bacak kaslarındaki kuvvetsizlik koşmayı engeller, düşmeler sık olarak görülür, yürüme güçleşir. Merdiven çıkmakta ve oturdukları yerden kalkmakta zorlanırlar. [2] Hastalığın başlamasından en az on yıl sonra, genellikle 20-30 yaşlarında tekerlekli iskemleye ihtiyaç duyulabilir. [12] Bu dönemde iskelet bozukluklarının belirginleştiği görülür. Solunumun etkilenmesi, tip 1 ve tip 2 deki kadar şiddetli değildir. Solunum kasları etkilenirse yaşamsal tehlike yaratır. Yaşam süresi normaldir. [2]


SMA’nın Genetiği


Genetik çalışmaları ile çocukluk çağında SMA tiplerine neden olan gen bölgelerinin kromozom 5q13 bölgesinde yer aldığı gösterilmiştir. [7]


SMA, SMN genindeki SMN1 (telomerik) ve SMN2 (sentromerik) olarak adlandırılan iki kopyada oluşan çeşitli mutasyonlar ile oluşur. [20] Tüm olguların %93-98’i SMN1 mutasyonu ile ortaya çıkmaktadır. SMN2, SMN1’den sadece birkaç nükleotid dizisi ile farklılık gösterir. Bu farklılık dolayısıla SMN2’den fonksiyonel olamayan kararsız protein sentez edilir. Bu nedenle SMN1 geni sağlam, SMN2 geni mutasyonlu ise hastalık tablosu daha hafif, SMN1 geni mutasyonlu ancak SMN2 geni kopya sayısı fazla ise hastalık orta derecede şiddetli, SMN1 geni mutasyonlu ve SMN2 geni kopya sayısı az ise hastalık ciddi olarak ortaya çıkar. [20,21] SMN1 mutasyonu saptanan SMA’lı hastaların her üç tipinde, 5q13’deki SMN1 geninde delesyon ve küçük intragenik mutasyonlar bulunur. Saptanan hastalıklı allellerin % 98’i ekzon 7 delesyonlarıdır ve %2’si de küçük intragenik mutasyonlardır. [23]

Şekil4: SMA’ya neden olan gen bölgesi

SMN (Survival motor nöron)


SMN geninin telomerik (SMN1) ve sentromerik (SMN2) olarak iki kopyası mevcuttur. Hastaların % 98’inde SMN1 de delesyon saptanmaktadır. [14,15] Bu iki kopya iki tek nükleotid ile birbirinden ayrılır. Biri ekzon 7’de aminoasit kompozisyonunu değiştirmez. Ekzon 8’deki ise çevrilmeyen ekzondur. Bu yüzden her iki gende benzer proteinler bulunur. SMA’lı hastaların %95’inden fazlasında telomerik kopyanın ekzon 7’si delesyon veya gen dönüşümü ile bozulur. [14-17] SMN, çekirdek yapının içinde olan bir proteini kodlar ve RNA bağlanma proteini ile etkileşir. 38 kDa’lık SMN proteini telomerik ve sentromerik SMN genlerinden ifade olur ve sitoplazma ve nükleusta bulunur. Gen ürünleri küçük nükleer ribonükleazların sentezinde rol oynarlar. Tüm vücutta; beyin, böbrek ve karaciğerde yüksek düzeyde, iskelet ve kalp kasında orta düzeyde, fibroblast ve lenfositlerde düşük düzeyde eksprese olurlar. Ancak en önemli etkileri motor nöronlar üzerindedir. [18,19]


Şekil5: SMN1 VE SMN2 gen bölgeleri arasındaki farklılık



NAIP geni, SMN1 geni ile aynı bölgede olup, uzun yıllar boyunca SMA hastalığında SMN geni ile birlikteliği düşünülmüştür. Ancak günümüzde NAIP gen delesyonunun SMA hastalığı için tek başına yeterli olmadığı bilinmektedir. [24]


Ancak NAIP genindeki delesyonun tip I SMA’da sık rastlanması bu delesyonun hastalık şiddetini arttırdığını düşündürmektedir. [14,25]


Spinal Musküler Atrofi Olgularının Klinik Özellikleri


SMA alfa motor nöronların dejenerasyonu ile karakterize olan ve otozomal resesif olarak aktarılan nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalarda dejenerasyon sonucuda simetrik kas zayıflığı ortaya çıkmakta fakat hastalığın başlangıç yaşı ve klinik şiddeti farklılık göstermektedir. Hastalığın ayırıcı tanısında spinal kord hastalıkları, diğer motor nöron bozuklukları, nöropatiler, nöromusküler kavşak hastalıkları ve miyopatiler değerlendirilmelidir. [26]


SMA, 5q11.2-13.3 kromozom bölgesinde bulunan SMN genindeki mutasyonlar sonucu oluşmakta, hastaların %90-98’inde SMN1 geninin yedinci ve sekizinci ekzonlarında homozigot delesyonlar görülmektedir. [27-29]


Hastada emme problemleri ve solunum sıkıntısı varsa ve bu semptomlar tekrarlayan akciğer hastalığı, yoğun bakım desteği ve hasta kaybı yönünden kötü bir prognostik faktördür. [30] SMA hastalarında çocukluk çağında önemli ölçüde motor gelişim basamakları gecikebilir SMA hastalarında ilerleyici kas güçsüzlüğünün ilk belirtisi sıklıkla beslenmede azalmadır. Emzirme döneminde sıklıkla emme süresi uzar, öksürük eşlik eder ve hasta çabuk yorulur. Hastalar yavaş yavaş kilo kaybeder ve enfeksiyon hastalıklarına duyarlı hale gelirler. Beslenemeyen SMA hastalarında sıklıkla nazogastrik tüp ile beslenme yeterli olmaktadır. [31] Özellikle ciddi gastroözofajiyal reflü hastalığı ve aspirasyon pnömonisi saptanan tip-1 SMA hastalarında gastrostomi tavsiye edilir. [32]


Beslenme problemi, tekrarlayan akciğer hastalığı, yoğun bakım desteği hasta kaybı yönünden kötü prognostik faktörlerdir. [30] SMA hastalarında tekrarlayan akciğer hastalıkları; kas güçsüzlüğü, göğüs duvarı ve akciğerde gelişme bozukluğu, zayıf öksürük sebebiyle alt solunum yollarından sekresyonun temizlenememesi ve uyku sırasında gelişen hipoventilasyon sonucu akciğerin tekrarlayan enfeksiyonlara açık hale gelmesi sonucu ortaya çıkar. Uzun dönem üst havayolu sekresyonlarının aspirasyonu ve havayolunda mukusun birikmesi sonucu kronik ventilasyon perfüzyon bozukluğu, atelektezi, lober ve segmental kollaps ve pnömoni gelişir.


Tekrarlayan akciğer hastalıkları SMA hastalarında en kötü prognostik faktördür. [30] Bu hastalarda tedaviyi yönlendirmesi açısından oksimetri kullanılması ve günlük destekli öksürük tavsiye edilir. [28,33]


Sonuç olarak; gelişen tıbbi bakım olanakları ve tıbbi gereçler, SMA hastalarının yaşamsal faaliyetlerinin desteklenmesi ve bu hastalarda yaşam beklentileri üzerinde olumlu katkısının olmasına rağmen bu olguların hayat kalitesi ve yaşam beklentilerini olumlu etkileyen küratif bir tedavi bulunmamaktadır. Bu sebeple kötü prognostik faktörleri olan hastaların yakından takip edilmesi gerekmektedir. [30]






Referanslar

1- Flunt D, Andreadis N, Menadue C, Welsh AW. Clinical commentary: obstetric and respiratory management of pregnancy with severe spinal muscular atrophy. Obstet Gynecol Int 2009;2009:942301.

2- SEL, S , KASAP, H , KOÇ, F , GÜZEL, A . (2012). Spinal Müsküler Atrofi ve Moleküler Genetiği. Arşiv Kaynak Tarama Dergisi , 21 (1) , 1-26 . Retrieved from https://dergipark.org.tr/en/pub/aktd/issue/2213/29400

3- Erdem H. Spinal müsküler atrofinin moleküler biyolojik özellikleri. Katkı Pediatri Dergisi, 1999; 20 (Ek-2):1-10.

4- Scheffer H, Cobben JM, Matthijs G et al. Best practice guidelines for molecular analysis in spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet, 2001; 9:484-91.

5- Panigrahi I, Kesari A, Fadke SR, et al. Clinical and Molecular Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy. Neurol India, 2002; 50:117-22.

6- Scheffer H, Cobben JM, Mensink RGJ, et al. SMA carrier testing – validation of hemizygous SMN exon 7 deletion test for the identification of proximal spinal muscular atrophy carriers and patients with a single allele deletion. Eur J Hum Genet 2000; 8:79–86.

7- McAndrew PE, Parsons DW, Simard LR, et al.Identification of proximal spinal muscular atrophy carriers and patients by analysis of SMNT and SMNC gene copy number. Am J Hum Genet 1997; 60:1411-22.

8- Parsons DW, McAndrew PE, Monani UR, et al. An 11 base pair duplication in exon 6 of the SMN gene produces a type I spinal muscular atrophy (SMA) phenotype: further evidence for SMN as the primary SMA-determining gene. Hum Mol Genet 1996 ; 5:1727-32.

9- Munsat TM, Davies KE. Meeting report: International SMA consortium meeting. Neuromuscular Disord. 1992; 2:423-8.

10- Sarıca Y ve Özeren A. Spinal Müsküler Atrofiler. Ç. Ü. Arşiv Kaynak Tarama Dergisi, 1996; 5(3):202-19.

11- Munsat T L. The Spinal Muscular Atrophies. Curr Neurology, 1994;4(3):55-71.

12- Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, et al. Neurology in Clinical Practice Volume II.3 . Ed., Butterworth Heinemann., 2000; 1997-2004.

13- Ogino S and Wilson RB.SMN Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Hum Genet 2002; 111:477-500.

14- Erdem H, Pehlivan S, Topaloglu H, et al. Deletion analy- sis in Turkish patients with spinal muscular atrophy. Brain Dev 1999; 21:86-89.

15- Dayangaç D, Erdem Yurter H. RNA “splicing” hataları sonucu ortaya çıkan kalıtsal hastalıklar. Hacettepe Tıp Dergisi 2005; 36:9-12

16- Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of spinal muscular atrophy deter- mining gene. Cell 1995;80: 155-165.

17- Van der Steege G, Grootscholten PM, Van der Vlies P, et al. PCR-based DNA test to confirm clinical diagnosis of autosomal recessive spinal muscular atrophy. Lancet 1995;345: 985-986.

18- Covert DD, Le TT, McAndrew PE, et al. The survival motor neuron protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Gen 1997;6: 1205-1214.

19- Liu Q, Dreyfuss GA. A novel nuclear structure containing the survival motor neuron protein. EMBO J 1996;15: 3555- 3565.

20- Melki J, Sheth P, Abdelhak S, et al. Mapping of acute (type I) spinal muscular atrophy to chromosome 5q12- q14. Lancet 1990; 336:271-273.

21- Dayangaç D, Erdem Yurter H. RNA “splicing” hataları sonucu ortaya çıkan kalıtsal hastalıklar. Hacettepe Tıp Dergisi 2005; 36:9-12

22- Cartegni L, Krainer AR. Disruption of an SF2/ASF- dependent exonic splicing enhancer in SMN2 causes spinal muscular atrophy in the absence of SMN1. Nat Genet 2002;30:377-384.

23- Talbot K. Progressive Spinal Muscular Atrophy. J Inher Metab Dis 1999;22: 545-554.

24- BORA, E. (2007). Spinal muskuler atrofili olgularda Survival Motor Neuron Gen 1 (SMN1) delesyon sıklığı.

25- Zat’kova A, Hahnen E, Wirth B, et al. Analysis of the SMN and NAIP genes in Slovak spinal muscular atropy patients. Human Heredity 2000; 50:171-74.

26- Markowitz JA, Singh P, Darras BT. Spinal muscular atrophy: a clinical and research update. Pediatr Neurol 2012;46:1-12.

27- Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80:155-65.

28- Markowitz JA, Singh P, Darras BT. Spinal muscular atrophy: a clinical and research update. Pediatr Neurol 2012;46:1-12.

29- Morrison KE. Advances in SMA research: review of gene deletions. Neuromusc Disord 1996;6:397-408.

30- Canpolat, M., Bayram, A. K., Bahadir, O., Per, H., Gümüs, H., Dundar, M., & Kumandas, S. (2016). Clinical characteristics of cases with spinal muscular atrophy. Güncel Pediatri, 14(1). 31- Tassie B, Isaacs D, Kilham H, Kerridge I. Management of children with spinal muscular atrophy type 1 in Australia. J Paediatr Child Health 2013;49:815-9.

32- Durkin ET, Schroth MK, Helin M, Shaaban AF. Early laparoscopic fundoplication and gastrostomy in infants with spinal muscular atrophy type I. J Pediatr Surg 2008;43:2031-7.

33- Bach JR, Baird JS, Plosky D, Navado J, Weaver B. Spinal muscular atrophy type 1: management and outcomes. Pediatr Pulmonol 2002;34:16-22. 34-Şekil1:http://www.jtsma.org.uk/ccmimages/jtsma/nerve.gif

35-Şekil2: https://images.app.goo.gl/dwAsirFH6AFRg2Xf8

36-Şekil3: Munsat TM, Davies KE. Meeting report: International SMA consortium meeting. Neuromuscular Disord. 1992; 2:423-8.

37-Şekil4: http://tr.wikipedia.org/wiki/Kromozom_5

0 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi