Statinler Alzheimer Hastalığını Önlüyor mu?


Zülal Sevgi Dede – Eczacılık Fakültesi, Yeditepe Üniversitesi

Alzheimer hastalığı, dünya çapında bunamanın en yaygın nedenidir. Çoğunlukla yaşlılarda görülür ve patogenezi belirsizdir[1,2].


Alzheimer'ın özellikleri arasında amiloid beta (Aβ) peptidi ve nörofibriler yumak birikimi yer alır. Amiloid beta, Alzheimer patogenezinde çok önemli bir rol oynayan bir nörotoksin ve amiloid öncü proteinin (APP) proteolitik bir parçasıdır[1,2].


Kolesterol molekülü, nöronların zar bileşenlerinde ve işlevlerinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynar. Beyin, bir organ olarak vücuttaki en yüksek kolesterol konsantrasyonlarından birine sahiptir. Kolesterol, beyin sağlığında anahtar rol oynayan çok sayıda yolu düzenler. Sinir yenilenmesinde de önemli rol oynar. Ancak merkezi sinir sistemindeki kolesterol metabolizması periferik sinir sistemindekinden farklıdır. Kan beyin bariyeri, plazma lipoproteinlerinin merkezi sinir sistemine geçişini engellediğinden, merkezi sinir sisteminin kolesterol ihtiyacının büyük bir kısmı lokal olarak sentezlenen kolesterol ile karşılanır[1-4].


Kolesterolün taşınması, astrositler tarafından salgılanan Apolipoprotein-E (Apo-E) gibi özel lipoproteinler tarafından gerçekleştirilir. Kolesterol ve metabolitleri sinir rejenerasyonunu olumlu yönde etkilese de kolesterolün metabolik düzensizliği birkaç ana beyin bozukluğunun nedensel faktörü olarak kabul edilir[3].


Statinler Alzheimer'ın Risk Faktörleri Üzerinde Nasıl Çalışır?

Beta Amiloid ve Tau Proteini

"Amiloid hipotezi", hem ailesel hem de sporadik Alzheimer hastalığının amiloid aşırı üretimi ve/veya agregasyonunun toksik etkilerinden kaynaklandığını belirten 1991 yılında ortaya çıkmış bir teoridir. Amiloid-β peptitleri, transmembran amiloid öncü proteininin proteolitik fragmanlarıdır, oysa tau beyne özgü, aksonla zenginleştirilmiş mikrotübül ilişkili bir proteindir[2].


Alzheimer’ın davranışsal semptomları, plakların ve yumakların birikimi ile ilişkilidir. Bunlar, hafıza ve bilişe aracılık eden sinapsların hasarının ve yok edilmesinin doğrudan bir sonucudur[1,2].


Bir fare modelinde yapılan çalışmalar, statin tedavisinde Aβ plaklarının oluşumunda bir azalma olduğunu göstermiştir, bu da Alzheimer tedavisinde statinlerin önleyici bir etkisi olduğunu düşündürebilir. Ayrıca, hastalığın biyobelirteçlerine adanmış birçok çalışma Aβ plaklarının birikmesine odaklanmaktadır ve çalışmanın daha küçük bir kısmı tau proteinine ayrılmıştır[2].


Enflamatuar Faktörler

Statin tedavisinin potansiyel etkinliğinin bir başka mekanizması, immünomodülatör etkisidir. Enflamatuar yanıtın belirteçleri, demans hastaları için terapötik çözümler arayan araştırmacıların ilgi odağı haline geldi çünkü çalışmalarda görülebileceği gibi, enflamasyon önemli bir bozulma faktörüdür[2].


2011 yılında, akut ve kronik sistemik enflamasyon ile beyin patolojisi arasında bir bağlantı gözlemlendi. Anti-enflamatuar etkilere sahip COX-1 inhibitörlerinin, Aβ plaklarını azaltırken bilişsel düşüşü yavaşlattığını gösteren çalışmaların sonuçları. Amiloid-beta çözeltisinin TNF-a ve IL-6 seviyelerinde bir artışa neden olduğunu gösteren başka bir çalışma da aynı sonuçlara ulaştı. Ayrıca, amiloid-β peptidinin, inflamatuar sitokinler interlökin-1β (IL-1β), interlökin-6 (IL-6) ve tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a) üretimini artırarak mikroglia aktivasyonunu arttırdığı gösterilmiştir[2].


Statinlerin anti-enflamatuar etkisi, steroid olmayan mevalonat türevlerinin sentezindeki bir azalmadan da kaynaklanabilir. Ayrıca, diğer hayvan modelleri ve klinik çalışmalar, iltihaplanmanın Alzheimer patogenezine katkıda bulunduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir[2].


Daha Fazla Araştırma Yönergesi

Bir çalışmada, kolesterol sentezinin inhibisyonunun ve izoprenoid yolunda kesinti olmamasının Tau protein (pTau) seviyelerini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Bu da diğer kolesterol sentezi ara ürünlerinin hatası olduğu düşünülen şeyin aksine, insan nöronlarında Tau proteininin büyümesinden hücrelerde depolanmış kolesterol esterlerinin sorumlu olduğunu gösterir[2].


Bu çalışmalar, azalmış kolesterol ester seviyelerinin proteazomal aktiviteyi yoğunlaştırdığını ve bunun da pTau bozunmasına dönüştüğünü göstermiştir. Statinlerin sitotoksisitesi ve pTau bozunmasını etkilemelerine rağmen, kolesterol düşürmenin ve zar bütünlüğünün bozulmasının sonucu astrositlerin yok olmasına yol açar ki bu da uzun vadede başka nörolojik kusurlara dönüşür ve bu da doğrulanmıştır. Bu teori, diğer çalışmalardaki pTau protein azalması gözlemine rağmen, bilim adamının, sitotoksik bir etki olmaksızın kolesterol esterlerini azaltan Efavirenz kullanımında bir çözüm bulduğu başka bir çalışmanın sonuçlarında hiçbir iyileşme gözlenmediğini açıklayacaktır. Bu, statinlerin çözelti olmasa da uygun bir Alzheimer tedavisi için ipucu olabileceğini düşündürmektedir[2].


2019 yılında yapılan bir başka araştırma da sestrin, sirtuin ve statin seviyeleri arasındaki ilişkiyi göstermeyi amaçladı. Araştırmacılar bu proteinleri, amiloid beta kaynaklı nörodejenerasyonu önleyebilecek potansiyel nöroprotektif mekanizmaları nedeniyle seçtiler. DNA hasarı olan hücrelerde veya Aβ proteinlerine yanıt olarak ekspresyonu daha yüksek olan sestrinler (SESN2). Büyümeleri otofajiyi uyarır. Sirtuinler, transkripsiyonu düzenleyen ve hücre onarımı ve inflamasyonun baskılanması gibi başka fonksiyonlara sahip olan bir deasetilaz grubudur. Sirtuin1 (SIRT1) alt grubu, Aβ seviyelerini düşürür; üretimini APP'den düşürmek. Atorvastatinin, nöronları koruyan SIRT1 proteininin ifadesini arttırdığı bulunmuştur. Dolayısıyla bu çalışma, bu proteinin seviyesini ölçmeyi üstlendi. Çalışmalar, Aβ'nın neden olduğu oksidatif stresin neden olduğu Sestrinlerin büyümesinde atorvastatinin inhibisyonunun statinlerin anti-enflamatuar etkisinin göstergesi olduğunu kaydetti. Bunun tersine, bu statin tarafından indüklenen SIRT1'deki artış, bunun nöroprotektif etkisini gösterir[2].


Normalde nöroprotektif olarak görev yapan kolesterol sentez enzimi DHCR24 (Seladin-1 olarak da adlandırılır; Seçici Alzheimer Hastalığı Göstergesi-1), etkilenen nöronlarda düzenlenir. Seladin-1, kaspaz 3'ü inhibe ederek, apoptoz ve oksidatif strese karşı koruma sağlar ve azalmasını önlemek, tedavide çok önemli olabilir[2].


Sonuç

Gözlemsel ve randomize çalışmaların sonuçları çelişkili sonuçlar göstermiştir. Şu anda, yetersiz kanıtlara dayanarak, Alzheimer hastalığına bağlı demansın önlenmesi amacıyla statinler önerilemez. Ancak araştırmacılar pes etmemelidir. Çünkü statinler hastalığın patofizyolojisi hakkında daha fazla bilgi sağlayabilir ve biliş, hedefe yönelik tedaviyi mümkün kılacaktır[1,2].





Referanslar

  1. Daneschvar, Homayoun L., Mark D. Aronson, and Gerald W. Smetana. "Do statins prevent Alzheimer's disease? A narrative review." European journal of internal medicine 26.9 (2015): 666-669.

  2. Wełniak, Adam, Paulina Koszykowska, and Kornelia Kędziora-Kornatowska. "Statins and Alzheimer—current stand and further development directions." Medical Research Journal 5.3 (2020): 191-200.

  3. Hussain, Ghulam, et al. "Role of cholesterol and sphingolipids in brain development and neurological diseases." Lipids in health and disease 18.1 (2019): 1-12.

  4. Bloom, George S. "Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis." JAMA neurology 71.4 (2014): 505-508.



39 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör