Stres Proteinleri ve Kanser
Esengül Öztürk - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
Stres proteinleri ya da diğer adıyla Isı Şoku Proteinleri (HSP) hücresel streslere yanıt olarak önemli ölçüde eksprese edilen, oldukça korunmuş bir protein grubudur. Isı şoku proteinlerinin anormal anlatımı ise; tümör hücrelerinin proliferasyon, farklılaşma, invazyon ve metastaz aşamalarında önemli rol oynamaktadır.[1,2]
Stres proteinlerinin keşfi aslında bir tesadüfe dayanmaktadır. Bu inanılmaz keşif 1962 yılında İtalyan bilim insanı Ferruccio Ritossa tarafından Drosophila melanogaster larvalarının tükürük bezi hücrelerinde sıcaklığa bağlı olarak pufların arttığını gözlemlemesiyle bulunmuştur. Sonrasında, bu puflara Tissieres ve arkadaşları tarafından 1974 yılında “Isı Şoku Proteini” adı verilmiştir.[3]
Stres Proteinlerinin (HSP) Fonksiyonları
HSP proteinleri, hem ökaryotlarda hem de prokaryotlarda evrimsel olarak korunmuş proteinlerdir. Dolayısıyla bu proteinler, hücrelerde işlevsel açıdan kritik öneme sahiptir. Yapılan çalışmalarda, hücrelerde fonksiyonları ve moleküler ağırlıkları birbirinden farklı olan çok sayıda HSP proteinlerinin var olduğu tespit edilmiştir. Bunun sonucunda, HSP proteinleri belirli aileler altında sınıflandırılmıştır.[4]
Isı Şoku Proteinleri, ökaryot hücrelerin sitoplazmasında oldukça dinamik bir yapıda bulunmaktadır ve birçok işlevsel göreve sahiptir. Bu proteinlerin ökaryotik hücrelerdeki birincil görevleri, “moleküler şaperonlar” olarak yer almaktır.[5] Şaperon proteinleri; stres sonucu ortaya çıkan, kararlı yapıda olmayan proteinlerin katlanmasını kolaylaştırmada ya da denatüre olacak proteinlerin sistemik hasarını önlemek için programlanmış hücre ölümü başlatarak ubikuitin proteinleri ile beraber proteazomda degrade edilmesini sağlar.[6]
Stres Proteinlerinin (HSP) Kanserle İlişkisi
Yapılan araştırmalara göre, birçok tümör tipindeki kanser hücrelerinde HSP proteinlerinin yüksek oranda anlatım yaptığı belirlenmiştir. Çevresel (yani, yüksek sıcaklık, oksidatif stres ve ağır metal maruziyeti), biyolojik (yani, hücre proliferasyonu ve farklılaşması) ve patolojik (yani, iltihaplanma ve tümör büyümesi), stres dahil olmak üzere hücre stresi durumunda, HSP proteinlerinin ekspresyonu, yüksek düzeyde artmaktadır.[8] HSP proteinlerinin aşırı ekspresyonu, sağlıklı hücrelerde hemeostatizinin bozulmasına ve mutasyonel değişikliklerin oluşmasına yol açmaktadır. İlerleyen aşamalarda ise, bu hücreler malignite özellikleri kazanarak, invazyon becerileri artmaktadır. Hücre içerisinde gerçekleşen bu olağandışı durumlar, kanser olarak adlandırdığımız hastalığa sebep olmaktadır. Örneğin, HSP90 proteinleri kanserli hücrelerde aşırı eksprese edilmesi sonucunda, kanser hücrelerindeki protein yapılarının korunmasına katkı sağlamıştır. Dolayısıyla, bu proteinler kanser tedavisinde kullanılan ilaçlara, radyo ve kemoterapi uygulamalarına direnç gösterir. Böylece, HSP proteinlerinin kanserli hücrelerdeki bu aktivasyonu, kanserli hücrelerin canlılığının devam etmesine olumsuz yönde olanak sağlamaktadır.[2,9]
Bunun yanı sıra; HSP proteinlerinin seviyeleri, belirli kanser türlerinin evresini ve saldırganlığını analiz etmek için biyobelirteçler olarak da faaliyet gösterir.
Elde edilen bulgularda, HSP proteini ailelerinden;
-HSP90: Meme kanseri
-HSP70 :Meme, Prostat, Kolon, Beyin ve Akciğer kanseri
-HSP60: Prostat kanseri
-HSP27:Yumurtalık, Meme ve Prostat kanserinde
ekspresyonlarının arttığı belirlenmişitir.[10]
Yapılan tüm bu araştırmaların sonucunda; Stres Proteinlerinin tümör gelişiminde ve kanser tedavisindeki çalışmalarda oldukça önemli bir rol oynadığı belirlenmiştir. Teşhis düzeyinde HSP proteinleri bilgilendirici olmamakla birlikte, bazı dokularda karsinogenez için etkili biyobelirteçlerdir.[11] Stres Proteinlerini hedeflemeyi amaçlayan bu tür çalışmalar, kanser tedavisinde yeni gelişmelerin önünü açacaktır.
Referanslar
1.Waters, Elizabeth R. 2014. “The Mixed-up Evolutionary History of the Heat-Shock Proteins: Conservative Innovation.” Biochemist. doi: 10.1042/bio03601009.
2.Ciocca, Daniel R., and Stuart K. Calderwood. 2005. “Heat Shock Proteins in Cancer: Diagnostic, Prognostic, Predictive, and Treatment Implications.” Cell Stress and Chaperones.
3.De Maio, Antonio, M. Gabriella Santoro, Robert M. Tanguay, and Lawrence E. Hightower. 2012. “Ferruccio Ritossa’s Scientific Legacy 50 Years after His Discovery of the Heat Shock Response: A New View of Biology, a New Society, and a New Journal.” Cell Stress and Chaperones.
4.Ghazanfarp, R., and E. Talebi. 2013. “Protective Role of Heat Shock Proteins in Cells Under Stress Condition: An Overview.” Science International. doi: 10.17311/sciintl.2013.350.355.
5.Chatterjee, Suman, and Timothy F. Burns. 2017. “Targeting Heat Shock Proteins in Cancer: A Promising Therapeutic Approach.” International Journal of Molecular Sciences.
6. Friant, Sylvie, Karsten D. Meier, and Howard Riezman. 2003. “Increased Ubiquitin-Dependent Degradation Can Replace the Essential Requirement for Heat Shock Protein Induction.” EMBO Journal. doi: 10.1093/emboj/cdg375.
7. Lim, Kah-leong, and Cheng-wu Zhang. 2014. “Molecular Events Underlying Parkinson’s Disease – An Interwoven Tapestry Molecular Events Underlying Parkinson’s Disease – an Interwoven Tapestry.” (April 2013). doi: 10.3389/fneur.2013.00033.
8. Tang, Tielong, Chao Yang, Ham Ebo Brown, and Jing Huang. 2018. “Circulating Heat Shock Protein 70 Is a Novel Biomarker for Early Diagnosis of Lung Cancer.” 2018.
9. Lianos, Georgios D., George A. Alexiou, Alberto Mangano, Alessandro Mangano, Stefano Rausei, Luigi Boni, Gianlorenzo Dionigi, and Dimitrios H. Roukos. 2015. “The Role of Heat Shock Proteins in Cancer.” Cancer Letters 360(2):114–18. doi: 10.1016/j.canlet.2015.02.026.
10. Seigneuric, Renaud, Hajare Mjahed, Jessica Gobbo, Anne Laure Joly, Kevin Berthenet, Sarah Shirley, and Carmen Garrido. 2011. “Heat Shock Proteins as Danger Signals for Cancer Detection.” Frontiers in Oncology.
11. Das, Jugal Kishore, Xiaofang Xiong, Xingcong Ren, Jin-ming Yang, and Jianxun Song. 2019. “Heat Shock Proteins in Cancer Immunotherapy.” 2019.