Tümör Metabolizması ve Mikroçevre


Besne Çelik - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Afyon Kocatepe Üniversitesi

Tümörler, vücuda yayılma ve istila etme potansiyeline sahip anormal hücre büyümesini içeren heterojen bir hastalık grubudur. Bu anormal replikasyon hızı, sürekli bir enerji kaynağı ve normal metabolizmanın bir modifikasyonunu gerektirir. bu, bağışıklık sisteminin elemanlarının hayatta kalmasını sınırlayabilen mikro ortamda önemli modifikasyonlara neden olur. Tümör hücreleri, lokalizasyonlarına göre farklı özelliklere sahip olabilen kitleleri organize edebilir ve oluşturabilir. Örneğin, tümör kütlesinin iç kısmında, zayıf vaskülarizasyon oksijen seviyelerini güçlü bir şekilde azaltır ve bu nedenle hücreler, hayatta kalmak ve çoğalmak için normal oksidatif metabolizmaya güvenemezler [1]. Bu hipoksik durumda, ATP üretiminde bir azalma gözlenir ve bu, bir kez pirüvata dönüştürüldüğünde, maksimum ATP üretimi için normalde gereken oksidatif yolu beslemek için Asetil-CoA'ya metabolize edilmeyen glikoz ve glutamin alımında bir artışa yol açar. Aksine piruvat, laktik asit üretimine yöneliktir. Oksidatiften laktik asit fermentasyonuna metabolik programdaki bu geçiş, tümör hücreleri tarafından laktik asit üretimi ve salınımında artışa yol açar ve tümör mikroçevresinin (TME) asitleşmesine katkıda bulunmaktadır[2]. Her iki olay, asitleşme ve hipoksi birbiriyle bağlantılıdır ve asidoza toleransı artırabilen, tümör gelişimini, büyümesini ve metastazı kolaylaştıran, aynı zamanda farmakolojik müdahaleye direnci artırabilen önemli moleküler değişiklikleri teşvik etmektedir[3,4] . Özellikle, hipoksik koşullar altında, tümör hücreleri, her ikisi de regülasyona dahil olan, transkripsiyon faktörlerinin hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 alfa (HIF1α) ve aktive B hücrelerinin Nükleer Faktör kappa-hafif zincir güçlendiricisinin (NFKB) hızlı bir indüksiyonu ile yanıt verir. inflamasyon ve hipoksiye adaptasyonda rol oynayan genlerdir[5].


Mitokondriyal dinamiği ve mitofajiyi kontrol ederek mikro çevrenin asitleşmesini teşvik ederler [6-8]. Ayrıca, bu transkripsiyon faktörleri, çok sayıda interlökin / sitokin ve anjiyojenik faktörlerin [IL-6, IL-10, IL-1β, kemokin (CXC motifi) ligand 8 (CXCL8), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)] ekspresyonunu düzenlemektedir[9–12]. Bu moleküller, immünosupresif / tolerojenik bir ortam oluşturmak için miyeloid türevi baskılayıcı hücreler (MDSC'ler), Treg, Doğuştan Lenfoid Hücreler (ağırlıklı olarak 2 ve 3), Tümörle İlişkili Makrofajlar ve Kanserle İlişkili Fibroblastlar dahil olmak üzere immünsüpresif fonksiyonları olan hücrelerin toplanmasına yardımcı olur ve antijen işlemeyi ve sunumu baskılayarak immün kaçırmayı desteklemektedir [13,15].


Şekil 1: Tümör hücre metabolizması ve immünosupresyon. Şekil, tümör hücresi metabolik yeniden programlamanın tümör mikro ortamını koşullandırdığı ve bağışıklık tepkisini etkilediği farklı yolları göstermektedir. Treg, düzenleyici T hücreleri, OXPHOS, oksidatif fosforilasyon, FAO, yağ asidi oksidasyonu, VEGF, vasküler endotelyal büyüme faktörü, ROS, reaktif oksijen türleri, Th1, yardımcı T hücreleri [16].


HIFα ve NFKB ayrıca antijenle aktive olan T hücrelerinin yüzeyinde bulunan kontrol noktası inhibitörü PD1 reseptörüne bağlanan ve sitolitik aktivitelerini inhibe eden kontrol noktası molekülü programlanmış ölüm ligandı 1'in (PD-L1) ekspresyonunu da kontrol etmektedir[17-19] . PD L1 / PD1 ekseni, T hücre metabolizmasının düzenlenmesinde kritiktir. PD1 glikoliz, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) / protein kinaz B (PKB) / rapamisin (mTOR) yolunun memeli hedefi ve glikoz taşıyıcı 1 (GLUT1) ekspresyonunun aşağı regülasyonu yoluyla inhibisyonu bloke eder, her ikisi de T hücresi için aktivasyon gereklidir[20]. Dahası, PD1, FAO'nun düzenlenmesinde rol oynayan bir kinaz olan 5'-prime-AMP ile aktive olan protein kinazı (AMPK) aktive eder ve Unc-51 gibi otofaji aktifleştirici kinazın (ULK1) aktivasyonu yoluyla otofajiyi indükler[21]. Öte yandan, PD-L1, tümör hücrelerinde glikolizi harekete geçirir ve CAR T hücresi aktivitesi için temel bir unsur olan TME'den glikoz tükenmesine katkıda bulunur[22]. PD-L1 / PD-1 eksenine ek olarak, CTLA-4, lenfosit aktivasyon geni 3 (LAG-3), TIM-3, B ve T lenfosit zayıflatıcı (BTLA) dahil olmak üzere diğer bağışıklık kontrol noktası molekülleri, Ig ve ITIM alanları (TIGIT) veya T hücre aktivasyonunun (VISTA) V-domaini Ig baskılayıcısı, tümör hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen spesifik moleküller ile birleşir ve T hücre proliferasyonunu, sitokin üretimini ve sitolitik fonksiyonu inhibe etmektir[23]. Bununla birlikte, T hücre metabolizmasının düzenlenmesindeki işlevleri ve etki mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır. TIM-3 son zamanlarda glikoz alımını ve tüketimini azaltarak ve ayrıca laktat salınımını artırarak T hücresi glikoz metabolizmasının düzenlenmesiyle ilişkilendirilmiştir[24]. LAG-3, potansiyel olarak sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 5 (STAT5) yolunun aktivatörünün düzenlenmesi yoluyla saf CD4 + T hücrelerinde mitokondriyal ve metabolik sessizliği sürdürür CTLA-4, immünosupresif metabolitte triptofanın katabolizmasında rol oynayabilir, TIGIT ise glikoz alımını düzenler ve T hücre efektör fonksiyonunu bozmaktadır[25-27]. HIF1α'nın aktivasyonu, aynı zamanda, CD39 ve CD73 ekspresyonunun, adenozinde ekstraselüler ATP'nin dönüşümünde yer alan enzimlerin, bağışıklık sisteminin çeşitli hücre tiplerinin fonksiyonunu ve aktivitesini etkileyen yukarı regülasyonuna yol açmaktadır. G-bağlı reseptör adenosin 2A reseptörüne (A2AR) bağlanması, Adenosin, Tregs gibi immünosupresif hücrelerin aktivitesini artırırken, efektör T hücrelerinin ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin toplanmasını, infiltrasyonunu ve aktivasyonunu inhibe etmektedir[28,29].


Triptofanın TME den tükenmesi ve kynurenines (kinolinik ve 3-hidroksianthranilic asitler) içindeki malign hücreler tarafından indolamin 2,3-dioksijenaz enzimi tarafından dönüştürülmesi, tümör bağışıklığının düzenlenmesinde rol oynayan diğer bir önemli unsurdur [30 –32]. TME'de salındıktan sonra, kynurenines tümör progresyonunu ve metastazı kolaylaştırır, düzenleyici T hücrelerine T hücre farklılaşmasını indükler ve apoptozu indükleyerek yardımcı ve efektör yanıtı baskılamaktadır[33,34].





Referanslar

1.Bose, S. Le, A. (2018).Glucose Metabolism in Cancer. Advances in Experimental Medicine Biology. 1063:3–12.

2.Jiang, B. (2017). Aerobic glycolysis and high levels of lactate in cancer metabolism and microenvironment. Genes and Disease. 4(1): 25–27.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2017.02.003

3.Fukumura, D., Xu, L., Chen, Y., Gohongi, T., Seed, B., Jain, R.K.(2001). Hypoxia and acidosis independently up-regulate vascular endothelial growth factor transcription in brain tumors in vivo. Cancer Res. 61:6020–6024.

4.Xu, L., Fukumura, D., Jain, R.K. (2002). Acidic extracellular pH induces vascular endothelial growth factor (VEGF) in human glioblastoma cells via ERK1/2 MAPK signaling pathway: Mechanism of low pH-induced VEGF. J. Biol. Chem., 277, 11368–11374.

5. D’Ignazio, L., Batie, M., Rocha, S.(2017). Hypoxia and Inflammation in Cancer, Focus on HIF and NF-kappaB. Biomedicines, 5: 21.

6. Zhang, H., Gao, P., Fukuda, R., Kumar, G., Krishnamachary, B., Zeller, K.I., Dang, C.V.,.. Semenza, G.L.(2007). HIF-1 inhibits mitochondrial biogenesis and cellular respiration in VHL-deficient renal cell carcinoma by repression of C-MYC activity. Cancer Cell, 11:407–420.

7. Capece, D., Verzella, D., Di Francesco, B., Alesse, E., Franzoso, G., Zazzeroni, F. (2020) NF-kappaB and mitochondria cross paths in cancer: Mitochondrial metabolism and beyond. Semin. Cell Division Biology, 98:118–128.

8. Laforge, M., Rodrigues, V., Silvestre, R., Gautier, C., Weil, R., Corti, O., Estaquier, J. (2016).NF-kappaB pathway controls mitochondrial dynamics. Cell Death Differ.,23:89–98.

9. Jeong, H.J., Hong, S.H., Park, R.K., Shin, T., An, N.H., Kim, H.M.(2005). Hypoxia-induced IL-6 production is associated with activation of MAP kinase, HIF-1, and NF-kappaB on HEI-OC1 cells. Hear. Res., 207:59–67.

10. Meng, X., Grotsch, B., Luo, Y., Knaup, K.X., Wiesener, M.S., Chen, X.X., Jantsch, J., Fillatreau, S., Schett, G.,… Bozec, A. (2018). Hypoxiainducible factor-1alpha is a critical transcription factor for IL-10-producing B cells in autoimmune disease. Nat. Commun. 9:251.

11. Fang, H.Y., Hughes, R., Murdoch, C., Coffelt, S.B., Biswas, S.K., Harris, A.L., Johnson, R.S., Imtiyaz, H.Z., Simon, M.C., Fredlund, E. (2009) Hypoxia-inducible factors 1 and 2 are important transcriptional effectors in primary macrophages experiencing hypoxia. Blood, 114:844–859.

12.imtiyaz, H.Z., Simon, M.C.(2010). Hypoxia-inducible factors as essential regulators of inflammation. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 345:105–120.

13. Lindau, D., Gielen, P., Kroesen, M., Wesseling, P., Adema, G.J.(2013). The immunosuppressive tumour network: Myeloid-derived suppressor cells, regulatory T cells and natural killer T cells. Immunology, 138:105–115.

14. Dunn, G.P., Old, L.J., Schreiber, R.D.(2004). The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity, 21: 137–148.

15. Zarour, H.M. (2016).Reversing T-cell Dysfunction and Exhaustion in Cancer. Clin. Cancer Res. 22:1856–1864.

16. Pellegrino, M., Del-Bufalo, F., De Angelis, B., Quintarelli, C., Caruana, I., de Billy, E. 2021. Manipulating the Metabolism to Improve the Efficacy of CAR T-Cell Immunotherapy, Cells, 10: 2-16.

17. Betzler, A.C., Theodoraki, M.N., Schuler, P.J., Doscher, J., Laban, S., Hoffmann, T.K.,.. Brunner, C. (2020).NF-kappaB and Its Role in Checkpoint Control. Int. J. Mol. Sci. 21: 39-49.

18. Noman, M.Z., Desantis, G., Janji, B., Hasmim, M., Karray, S., Dessen, P., Bronte, V.,..Chouaib, S.(2014). PD-L1 is a novel direct target of HIF-1alpha, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation. J. Exp. Med. 21:781–790.

19. Zuazo, M., Gato-Canas, M., Llorente, N., Ibanez-Vea, M., Arasanz, H., Kochan, G.,.. Escors, D. (2017). Molecular mechanisms of programmed cell death-1 dependent T cell suppression: Relevance for immunotherapy. Ann. Transl. Med. 5: 385.

20. Boussiotis, V.A., Chatterjee, P., Li, L.(2014). Biochemical signaling of PD-1 on T cells and its functional implications. Cancer J., 20:265–271.

21. Sharpe, A.H., Pauken, K.E.(2018). The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nat. Rev. Immunol. 18:153–167.

22. Jiang, X., Wang, J., Deng, X., Xiong, F., Ge, J., Xiang, B., Wu, X., Ma, J., Zhou, M.,.. Li, X. (2019). Role of the tumor microenvironment in PD-L1/PD-1-mediated tumor immune escape. Mol. Cancer, 18:10. 22. Hui, E.(2019). Immune checkpoint inhibitors. J. Cell Biol. 218:740–741.

23. Hui, E.(2019). Immune checkpoint inhibitors. J. Cell Biol. 218:740–741.

24. Lee, M.J., Yun, S.J., Lee, B., Jeong, E., Yoon, G., Kim, K.,.. Park, S.(2020). Association of TIM-3 expression with glucose metabolism in Jurkat T cells. BMC Immunol. 21:48.

25. Previte, D.M., Martins, C.P., O’Connor, E.C., Marre, M.L., Coudriet, G.M., Beck, N.W., Menk, A.V., Wright, R.H., Tse,H.M.,..Delgoffe,G.M.(2019).Lymphocyte Activation Gene-3 Maintains Mitochondrial and Metabolic Quiescence in Naive CD4(+) T Cells. Cell Rep. 27:129–141

26. Grohmann, U., Orabona, C., Fallarino, F., Vacca, C., Calcinaro, F., Falorni, A., Candeloro, P., Belladonna, M.L., Bianchi, R.,… Fioretti, M.C.(2002). CTLA-4-Ig regulates tryptophan catabolism in vivo. Nat. Immunol. 3:1097–1101.

27. He, W., Zhang, H., Han, F., Chen, X., Lin, R., Wang, W., Qiu, H., Zhuang, Z., Liao, Q.,… Zhang, W. (2017).CD155T/TIGIT Signaling Regulates CD8(+) T-cell Metabolism and Promotes Tumor Progression in Human Gastric Cancer. Cancer Res. 77:6375–6388.

28. Beavis, P.A., Stagg, J., Darcy, P.K., Smyth, M.J. (2012).CD73: A potent suppressor of antitumor immune responses. Trends Immunol. 33:231–237.

29. Ohta, A., Gorelik, E., Prasad, S.J., Ronchese, F., Lukashev, D., Wong, M.K., Huang, X., Caldwell, S., Liu, K.,…Smith, P. (2006). A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:13132–13137.

30. Puccetti, P., Fallarino, F., Italiano, A., Soubeyran, I., MacGrogan, G., Debled, M., Velasco, V., Bodet, D., Eimer, S., Veldhoen, M. (2015).Accumulation of an endogenous tryptophan-derived metabolite in colorectal and breast cancers. PLoS ONE, 10: e0122046.

31. Fatokun, A.A., Hunt, N.H., Ball, H.J.(2013). Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 (IDO2) and the kynurenine pathway: Characteristics and potential roles in health and disease. Amino Acids, 45:1319–1329.

32. Triplett, T.A., Garrison, K.C., Marshall, N., Donkor, M., Blazeck, J., Lamb, C., Qerqez, A., Dekker, J.D., Tanno, Y., Lu, W.C. (2018). Reversal of indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated cancer immune suppression by systemic kynurenine depletion with a therapeutic enzyme. Nat. Biotechnol. 36:758–764.

33. Lyssiotis, C.A., Kimmelman, A.C.(2017). Metabolic Interactions in the Tumor Microenvironment. Trends Cell Biol. 27: 863–875.

34. Murray, P.J.(2016). Amino acid auxotrophy as a system of immunological control nodes. Nat. Immunol. 17:132–139.