Tümör Mikroçevresindeki Hücre Dışı Komponentler
Şevval Özkaya - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Bilimleri Enstitüsü, Necmettin Erbakan Üniversitesi
Tümör mikroçevresinde (TME) hücre dışı komponentlerin tümörün invazyonu, metastazı ve anjiyogenezinde önemli bir etkisi vardır. Kan ve lenfatik vasküler ağ, ekstraselüler matriks (ECM) ve eksozomlar tümör mikroçevresinde bulunan önemli hücre dışı komponentler arasındadır [1].
Ekstraselüler matriks (ECM), tümör mikroçevresinin hücresel olmayan komponentlerinden birisidir. ECM doku homeostazının sürdürülmesi, hücre çoğalması ve farklılaşmasında kritik role sahiptir [2]. ECM, fibröz proteinler (kollajen, elastin, fibronektin, tenascin, laminin, vibronektin, integrin) ve proteoglikanlar (kondroitin sülfat, heparan sülfat, keratan sülfat I-II, dermatan sülfat,heparin, hyalüronik asit) olmak üzere başlıca iki temel ekstraselüler proteinden oluşmaktadır [3]. Normal ekstraselüler matriks ile tümöral ekstraselüler matriksin karşılaştırılarak yapıldığı çalışmalarda, bu iki matriks arasında biyokimyasal farklılıklar olduğu görülmüştür [4]. ECM, tümör gelişimi sırasında başlangıç, büyüme ve ilerlemeden metastaza kadar olan süreçte kritik role sahiptir [5].
Tümör mikroçevresinin çoğu hücresel bileşenleri (özellikle CAF), ECM’in yeniden modellenmesine sebep olacak farklı mekanizmalarla metastatik hücre çoğalmasına katkıda bulunurlar. Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF’lar), ECM proteinlerinin birikmesine sebep olarak ECM’in yeniden modellenmesine yol açarlar. Yapılan çalışmalar sonucu Tümörle-ilişkili makrofajlar (TAM’lar), çeşitli matriks metalloproteinazlar (MMP-2, MMP-9) üreterek tümörol ECM’in şekillenmesine neden olmaktadır. Kanser hücreleri de bu enzimlerin aktivasyonu için reaktif oksijen türlerini (ROS) üreterek serbest bırakırlar. Ayrıca MMP’ler ECM’ye gömülü olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi faktörlerin salınmasına da sebep olarak yeni kan damarlarının oluşumunu teşvik dve anjiyogeneze katkıda bulunurlar [6,4].
Kan ve lenfatik vasküler ağlar, neoplazm büyümesinin hayatta kalmasını sağlamak için karbondioksit ve metabolik atıkları gidermenin yanı sıra oksijen ve besin kaynağı sağlar. Anjiyogenez süreci de önceden var olan damarlardan yeni kan damarı oluşmasına yol açarak kan ve lenfatik ağı daha da karmaşık hale getirir [7,8]. Kan ve lenfatik vasküler ağ normal durumdan farklı olarak tümör ilerlemesi sürecinde tümör hücrelerinin immün gözetimden kaçmalarına destek olur. Bu süreçte lenfatik mikroçevre doğrudan immün hücrelerin fonksiyonunu zayıflatabilir ya da ortadan kaldırabilir. Örneğin Sentinel lenf nodlarında (SLN), Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (Miyeloid-Derived Suppressor Cells, MDSC’ler) ve immatür dentritik hücreler T hücrelerinin işlevini kısıtlayabilir. Ayrıca tümörün etrafındaki lenfatik damarlar SLN’ler ve primer tümör arasında fiziksel bir bağlantı sağlamaktadır. Bu fiziksel bağlantı, tümör hücrelerinin diğer bölgelere ulaşabileceği bir otoyol görevini üstlenmektedir [8]. Kan ve lenfatik vasküler ağın önemli belirteçleri arasında LYVE-1 (Lenfatik damar endoteli hiyalüronan reseptörü), VEGFR3, CD31, CD34 yer almaktadır ve lenfatik damarlarda ağırlıklı olarak LYVE-1 eksprese edilmektedir [8].
Eksozomlar, ekstraselüler veziküllerin en küçük alt grubunu meydana getiren (30-100 nm) ve hücre zarından dolaylı olarak orjinlenen keseciklerdir. Eksozomlar kargo içerikleri ile hücreden atık maddelerin uzaklaştırılmasının yanı sıra hücreler arası haberleşme ve sinyal iletimleri gibi önemli durumlarda kullanılmak üzere proteinler, miRNA, DNA, mRNA, çeşitli enzimler (MMPs) taşımaktadır [10]. Tümör mikroçevresinde eksozomlar, kanser hücreleri, stromal hücreler (fibroblast, endotel hücreleri, epitel hücreleri) ve immün hücreler (T ve B hücreleri, trombositler, lenfositler, DC’ler) dahil olmak üzere birçok hücreden salgılanabilir. Ayrıca eksozomlar fizyolojik koşullar da sağlıklı hücrelerden de salgılanabilirler. Eksozomların yüzeylerinde lipitler (kolosterol, seramid, sfingomiyelinler, fosfolipitler) ve proteinler (FasL, Her-2, PD-L1, EGFR, TAA, tetraspaninler, MMPs) bulunmaktadır. Bu lipitler ve proteinler aracılığıyla diğer hücrelerle iletişim sağlanır [11]. Eksozomlar, efektör T hücrelerinin antitümör etkisini baskılayarak tümör kaçışını kolaylaştırır ve tümör progresyonunu uyarır. Bunun yanı sıra TME’ de eksozomlar anjiyogenezi artırır, kanser hücreleri invazyon ve metastaz yeteneği kazanır [12]. Ayrıca tümörler tarafından eksozomların salınmasının hipoksi şartlarında arttığı gösterilmiştir [13].
Eksozomların kanserde önemli fonksiyonlarından biri de immün cevabı modüle edebilmeleridir. Tümör kökenli eksozomlar, regülatör T hücrelerinin fonksiyonunu uyararak efektör T hücrelerinin ve NK hücrelerinin aktivitesini inhibe edebilirler. Örneğin eksozomlar, CD8+ T hücreleri ve NK hücrelerinin yüzeyinde eksprese olan NKG2D için ligandlar eksprese ederek ve ayrıca TGF-β eksprese ederek FOXP3+ regülatör T hücrelerinin üretimini upregüle ederler. Böylece bu iki hücrenin antitümör fonksiyonlarını inhibe edebilirler [14]. Son zamanlarda yapılan çalışmalar ile tümör kökenli eksozomların MDSC’lerin baskılayıcı fonksiyonunu ve gelişimini artırdığı da ortaya çıkarılmıştır [15]. Yapılan in vitro çalışmalar sounucunda TGF-β1 eksprese eden eksozomların, fibroblastların miyofibroblastlara farklılaşmasını tetikleyebileceği gösterilmiştir. Ayrıca kanser hücrelerinin EGFR’ı endotel hücrelerine eksozomlar aracılığıyla transfer ettiği bildirilmiştir. Ek olarak eksozomlar dentritik hücrelere tümör antijenlerini sunarak anti-tümör yanıtı tetiklemenin yanısıra immünbaskılayıcı fonksiyona da sahiptir. Eksozomlar kanser belirteci olarak rol oynayabilir ve kanser tedavisinde yardımcı olabilir [16].
Referanslar
1. Karakaş, D. (2017). Pankreas Kanseri ve Tümör Mikroçevresinin Ökaryotik Elongasyon Faktörü 2 Kinaz (EF2K) Enzim İnhibisyonu Aracılığıyla Hedeflenmesi, Doktora Tezi, Uludağ Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Bursa, 1-120.
2. Mohan, V., Das, A. ve Sagi, I. (2020). Emerging roles of ECM remodeling processes in cancer, Seminars in Cancer Biology, 1–9.
3. Üçgül, İ., Aras, S. ve Elibüyük, U. (2018). Ekstraselüler Matris Yapısı ve Görevleri. Uludağ Universitesi Mühendislik Fakültesi Dergisi, 23(1), 295–310.
4. Yılmaz, A. ve Takka, S. (2020). Tümöral Ekstraselüler Matriks Bileşenlerine Kemoterapötik İlaç Hedefleme Chemotherapeutic Drug Targeting to Tumoral Extracellular Matrix Components, J. Pharm. Sci, 45(2), 175–186.
5. Sala, M., Ros, M. ve Saltel, F. (2020). A Complex and Evolutive Character: Two Face Aspects of ECM in Tumor Progression, Frontiers in Oncology, 10, 1-25.
6. Najafi, M., Farhood, B. ve Mortezaee, K. (2019). Extracellular matrix (ECM) stiffness and degradation as cancer drivers, Journal of Cellular Biochemistry, 120(3), 2782–2790
7. Lee, E., Pandey, N. B., & Popel, A. S. (2015). Crosstalk between cancer cells and blood endothelial and lymphatic endothelial cells in tumour and organ microenvironment. Expert reviews in molecular medicine, 17.
8. Wang, M., Zhao, J., Zhang, L., Wei, F., Lian, Y., Wu, Y., ... & Guo, C. (2017). Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. Journal of Cancer, 8(5), 761.
9. Jackson, D. G., Prevo, R., Clasper, S. ve Banerji, S. (2001). LYVE-1, thelymphatic systemand tumorlymphangiogenesis, TRENDS in Immunology, 22(6), 317–321.
10. Ersöz, E., Can, O. B. ve Uzunoğlu, S. (2016). Eksozomların Kanserdeki Rolü. CBU-SBED, 2(5), 144–152.
11. Whiteside, T. L. (2016). Tumor-Derived Exosomes and Their Role in Cancer Progression, Advances in Clinical Chemistry, 74, 103–141.
12. Olejarz, W., Dominiak, A., Zołnierzak, A., Kubiak-Tomaszewska, G. ve Lorenc, T. (2020). Tumor-Derived Exosomes in Immunosuppression and Immunotherapy, Journal of Immunology Research, 2-11.
13. Robersona, C. D., Ataya, S., Gercel-Taylora, C. ve Taylora, D. D. (2010). Tumor-derived exosomes as mediators of disease and potential diagnostic biomarkers, Cancer Biomarkers, 8(4–5), 281–291.
14. Zhang, L. ve Yu, D. (2019). Exosomes in cancer development, metastasis, and immunity, Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer, 1871(2), 455-468.
15. Tian, X., Shen, H., Li, Z., Wang, T. ve Wang, S. (2019). Tumor-derived exosomes, myeloid-derived suppressor cells, and tumor microenvironment, Journal of Hematology and Oncology, 12(1), 1-18.
16. Kahlert, C., & Kalluri, R. (2013). Exosomes in tumor microenvironment influence cancer progression and metastasis. Journal of molecular medicine, 91(4), 431-437.