Tümör Süpresör Genler, Onkogenler ve Kanser


Tuğba Cici - Leoxygen Biyoteknoloji AŞ-Kurucu, Medikal Biyoloji Ve Genetik-Doktora Öğrencisi

Karsinogenez, onkogenlerin aktivasyonunu ve/veya tümör süpresör genlerin deaktivasyonunu izleyen kontrolsüz hücre büyümesini ifade etmektedir. Kontrolsüz hücre döngüsü aynı zamanda apoptotik mekanizmaların inaktivasyonuna yol açmaktadır. Kısaca kanser, kontrolsüz hücre büyümesi ve metastatik özelliklerin kazanılması ile karakterizedir.[1]


Kanser hücre proliferasyonunu, hücre farklılaşmasını ve hayatta kalmayı kontrol eden kritik düzenleyici genlerdeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Tümör virüsleri üzerine yapılan çalışmalar, spesifik genlerin (onkogenler) hücre dönüşümünü indükleyebildiğini ve böylece kanserin moleküler temeline ilişkin ilk bilgilerin elde edilmesini sağlamıştır. Bununla birlikte, insan kanserlerinin çoğu (yaklaşık %80'i) virüsler tarafından indüklenmez. Radyasyon ve kimyasal kanserojenler gibi başka nedenlerden dolayı da kanser gelişebilmektedir. Bu nedenle, viral onkogenler ve virüs kaynaklı olmayan kanserlerin gelişiminde rol oynayan hücresel onkogenlerin tanımlanması oldukça önemlidir. Viral ve hücresel onkogenler arasındaki temel bağlantı, onkogenik retrovirüslerle ilgili çalışmalarla elde edilmiştir.[2]

Son yıllarda bilimsel araştırmalar, onkogenlerin insan kanseriyle olan ilişkisini açıkça göstermektedir. İnsan tümörlerinin aktive onkogenleri içerdiğinin keşfedilmesinden bu yana, kanser gelişimindeki nedensel rollerini anlamak için araştırmalar yapılmıştır. Bütün bu çalışmalar, onkogen ekspresyonunun sadece kanser başlangıcı için değil, aynı zamanda hastalığın sürdürülmesi için de gerekli olduğunu bildirmiştir.[3]


Hatalı tümör süpresör genler ve hiperaktif onkogenler somatik mutasyonlar ve delesyonlar gibi genetik varyasyonlar yoluyla kanser gelişimi sırasında hücre proliferasyonuna ve apoptoza büyük ölçüde katkıda bulunmaktadır. Bunların dışında tümör süpresör genler ve onkogenler genellikle hücresel işlevlerini ayrı ayrı yerine getirmezler; bunun yerine birlikte yürütürler. Bu nedenle ikisi arasındaki ilişkinin kapsamlı aydınlatılması, kanser gelişimindeki rollerinin daha net bir şekilde anlaşılmasını sağlayabilir. Genetik değişiklikler kanser hastalığının patogenezinde kritik rol oynamaktadır. Bu değişiklikler aynı zamanda ilaç hedeflerinin belirlenmesi ve yeni ilaçların geliştirilmesinde rol oynamaktadır.[4]


Onkogenler, kanser hastalığının temelini oluşturan bir dizi gendir. Bu genler, tüm normal hücrelerin genetik bir parçası olan proto-onkogenlerin aktive edilmiş formlarıdır. Aktivasyon, mutasyonlar aracılığı ile gerçekleşmektedir. Bu mutasyonlar nokta mutasyonları, nükleotid delesyonları ya da kromozomal translokasyonlardan kaynaklanabilmektedir. Mutasyonlar onkogen ekspresyonunda kantitatif veya kalitatif değişikliklere neden olabilmektedir. Araştırmalar tek bir onkogenin çok aşamalı bir karsinogenez sürecinde yer alabileceğini bildirmiştir. Uygun şekilde aktive edilmiş tek bir onkogen, normal bir hücrenin malign dönüşüm sürecini tetikleyebilmektedir.[5]


ERG onkogeni hematopoez, anjiyogenez, vaskülogenez, inflamasyon, migrasyon ve invazyonun düzenlenmesinde rolleri olan bir transkripsiyon faktörünü kodlar. ERG onkogeni prostat kanseri vakalarının %50'sinden daha fazlasında aktive olduğu bildirilmiştir.[6] Son yıllarda ERG onkogeninin, prostat kanserinin etiyolojisinde giderek daha fazla önemli rol oynadığı görülmüştür. 2005 yılında Tomlins ve arkadaşları tarafından yayınlanan bir makalede ERG onkogeninin, TMPRSS2 geninde bir gen füzyonunun sonucu olarak prostat karsinomlarının yüksek bir oranında aşırı eksprese edildiğini göstermiştir. Prostat epiteli normal olarak ERG onkogenini eksprese etmez. ERG onkogeni, malign prostat kanserinde aşırı eksprese edilen onkogenlerden biridir ve prostatik intraepitelyal neoplaziden karsinomaya geçişte önemli bir rol oynamaktadır. ERG, Ewin’s sarkomu ve lösemi dahil olmak üzere diğer kanserlerde de rol oynamaktadır.[7]

ErbB2, PI3KCA, MYC ve CCND1 (siklin D1'i kodlar) onkogenleri meme kanserinde sıklıkla düzensizdir. PI3K sinyali hücre büyümesini, hayatta kalmayı, metabolizmayı ve metastazı etkilemektedir. PI3K, büyüme faktörleri ve hücre dışı matristen gelen sinyaller tarafından aktive edilmektedir. PI3K yolağında değişiklikler meme kanserlerinde sık görülmektedir. Meme tümör oluşumu için kritik olan çeşitli yolaklar tanımlanmıştır. Steroid hormon reseptörlerinin ve ErbB2 yollarının hedeflenmesi dahil olmak üzere etkili farmakolojik tedaviler günümüzde kullanılmaktadır. Kanserin nüksetmesini önlemek için DNA onarım yollarının hedeflenmesi, p53'ün yeniden aktive edilmesi ve kanser kök hücrelerinin inhibe edilmesi gibi yeni stratejiler geliştirilmektedir. Bunların dışında, meme kanseri onkogenleri ve tümör baskılayıcı genler hakkındaki mekanizmaların aydınlatılması, yeni anti-kanser yaklaşımlarının geliştirilmesinde kritik öneme sahip tedaviler sağlamaya devam edecektir.[8]


TP53 geni, p53 proteinini kodlamaktadır. Bu protein tümör süpresör olarak görev almaktadır. Dolayısıyla da tümör oluşumunu baskılamaktadır. TP53'ün somatik mutasyonları, sporadik kanserlerin çoğunda meydana gelmekte ve p53 çeşitli hücresel stres sinyallerine yanıt vermektedir. Normal hücrelerde p53, p53 ile etkileşen protein MDM2 tarafından çok düşük seviyede tutulmaktadır. MDM2, ubikitinasyonu ve p53'ün proteazomal bozunmasını tetikleyen bir E3 ubikitin ligazdır. Hücresel stres, p53 ve MDM2'nin posttranslasyonel modifikasyonunu indükleyerek p53'ün stabilizasyonuna ve aktivasyonuna yol açmaktadır. İnsan kanserlerinin çoğunda, p53 tümör baskılayıcı fonksiyonu ortadan kaldıran mutasyonlar oluşmaktadır. Bu nedenle dep53, kanser araştırmalarında en kapsamlı olarak incelenen proteinlerden biri olmuştur. Güçlü tümör baskılayıcı aktivitesi nedeniyle p53 etkisinin moleküler olarak anlaşılmasının, tümör oluşumunu sınırlandıran ve terapötik müdahale için anahtar moleküler hedefleri tanımlayabilen tedaviler sağlayacağı varsayılmaktadır.[8, 9]


Sonuç olarak onkogenler ve tümör süpresör genler hücre çoğalmasında ve farklılaşmasında kritik roller oynamaktadır. Ekspresyonları kanser hücrelerinde gen mutasyonu, delesyonu, yeniden düzenlenmesi, inaktivasyonu veya aşırı ekspresyonu ile sıklıkla değiştirilmektedir. Bu değişikliklerin bazıları doğrudan kötü huylu fenotiplerin gelişimi ile ilgilidir. Araştırmalar bu genlerin normal işlevini eski haline getirilmesinin kanser tedavisinin etkili bir yolu olabileceğini öngörmektedir.





Referanslar

  1. Sarkar, S., Horn, G., Moulton, K., Oza, A., Byler, S., Kokolus, S., & Longacre, M. (2013). Cancer development, progression, and therapy: an epigenetic overview. International journal of molecular sciences, 14(10), 21087–21113.

  2. Cooper GM. The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000. Oncogenes.

  3. Vicente-Dueñas, C., Romero-Camarero, I., Cobaleda, C., & Sánchez-García, I. (2013). Function of oncogenes in cancer development: a changing paradigm. The EMBO journal, 32(11), 1502–1513. https://doi.org/10.1038/emboj.2013.97

  4. Zhu, K., Liu, Q., Zhou, Y., Tao, C., Zhao, Z., Sun, J., & Xu, H. (2015). Oncogenes and tumor suppressor genes: comparative genomics and network perspectives. BMC genomics, 16 Suppl 7(Suppl 7), S8.

  5. Spandidos D. A. (1985). Mechanism of carcinogenesis: the role of oncogenes, transcriptional enhancers and growth factors. Anticancer research, 5(5), 485–498.

  6. Adamo, P., Porazinski, S., Rajatileka, S., Jumbe, S., Hagen, R., Cheung, M. Ladomery, M.R. (2017). The oncogenic transcription factor ERG represses the transcription of the tumour suppressor gene PTEN in prostate cancer cells. Oncology Letters, 14, 5605-5610.

  7. Adamo, P., & Ladomery, M. R. (2016). The oncogene ERG: a key factor in prostate cancer. Oncogene, 35(4), 403–414.

  8. Lee, E. Y., & Muller, W. J. (2010). Oncogenes and tumor suppressor genes. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2(10), a003236.

  9. Zilfou, J. T., & Lowe, S. W. (2009). Tumor suppressive functions of p53. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 1(5), a001883.


224 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör