Tümör Virüslerinin Onkojenik Fonksiyonları
Tuğba Cici - Bilim Üniversitesi, Medikal Biyoloji Ve Genetik Doktora Öğrencisi
Virüsler sadece canlı hücrelerde çoğalabilen ve hücresel mekanizmaları manipüle ederek çoğalan intrasellüler patojenlerdir. [1] Bazı virüslerin kanser gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. Viral replikasyon, kanserle ilişkili birçok hücresel geni etkileyerek kanser gelişimini etkilemektedir. [2] İnsanlarda görülen kanserlerin yaklaşık olarak %20’sinin kanser ilişkili virüsler, diğer adıyla onkovirüslerden kaynaklandığı bildirilmiştir [3]. Onkovirüsler DNA ve RNA virüsleri olarak ayrılmakta ve çeşitli mekanizmalarla kanser gelişimini tetikleyebilmektedir. [1, 3] Kanser hastalığı genel olarak kontrolsüz hücre çoğalması olarak tanımlanabilmektedir. Sağlıklı hücrelerde hücre çoğalması ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü) arasında bir denge bulunmaktadır. Fakat kanser hücrelerinde bu denge kaybolmaktadır. Onkogenez yani tümör oluşumu çok basamaklı ve karmaşık bir süreçtir. Viral enfeksiyonlar kronik inflamasyona yol açarak hücre ölümünü, kontrolsüz proliferayonu ve bazı proteinlerin ekspresyonunu etkileyebilmektedir. [3, 4]
Virüsler kendi başına çoğalamadıkları için entegre oldukları hücre içerisine girerek çoğalırlar. Hücre içinde üreyen virüsler bulundukları hücreyi öldürerek yeni hücrelere geçiş yaparlar. Fakat kanserle ilişkili virüsler gibi bazı virüsler çoğaldıkları hücreyi öldürmezler. Bu tür virüsler genetik bilgilerini çoğaldıkları hücrenin DNA’sına entegre etmektedir. Hücre çoğaldıkça virüsün genetik bilgisinin de bulunduğu şifre yeni hücrelere geçiş yapmış olur. Bu durum zamanla kontrolsüz hücre büyümesine yol açarak kanser gelişiminde önemli bir basamaktır. Bazı virüslerin kanserle ilişkisi olduğu bildirilmiştir. [1, 3]
Kanser ile ilişkisi bulunan virüsler arasında Hepatit B virüsü, Hepatit C virüsü, Epstein-Barr virüsü, Human papilloma virüsü, Kaposi's sarkoma herpes virüsü ve Human T lymphotrophic virüs 1 vardır. [5]
Epstein-Barr virüsü, human papilloma virüsü, hepatitis B virüsü ve human herpes virüslerinin kanser gelişimine yol açan DNA virüsleridir. Human T lymphotrophic virus type 1 ve hepatitis C virüsleri kanserle ilişkili olan RNA virüsleridir. [6]
Hepatit B virüs enfeksiyonu hepatosellüler karsinomaya yol açarak karaciğer kanserinin gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Aynı şekilde hepatit C virüs enfeksiyonunun da karaciğer kanseriyle ilişkili olduğu bilinmektedir. Hepatit B ve C virüslerinin karaciğer hücrelerinde kronik enfeksiyona yol açarak karaciğer kanseri gelişme riskin arttırdığı bildirilmiştir. Karaciğer kanseri ile ilişkili virüslerin kanser oluşturma mekanizmaları henüz bilinmemektedir. Hepatit B virüsünün yol açtığı hücre transformasyonundan tümör baskılayıcı p53 proteinini inhibe eden ve hücre çoğalmasını uyaran birçok genin ekspresyonunu etkileyen bir viral proteinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Hepatit C virüsünün kanser ile olan ilişkisi ise kronik inflamasyon kaynaklıdır. [7, 8]
Herpesvirüsler kompleks bir yapıya sahiptir. Herpesvirüsler dünya genelinde görülmektedir ve insanların yaklaşık olarak %90’ının bir veya daha fazla herpesvirüs çeşidiyle enfekte olduğu bilinmektedir. Herpesvirüsler hem insanlarda hem hayvanlarda görülebilmektedir. İnsan herpesvirüsleri üç alt familyadan oluşmaktadır: alfa alt familya (herpes simpleks virüs tip 1, herpes simpleks virüs tip 2 ve varicella-zoster virüsü), beta alt familya (human sitomegalovirüsü, HHV6 ve HHV7) ve gama alt familya (Epstein-Barr virüsü ve Kaposi sarkomu ilişkili herpesvirüs). Seroepidemiyolojik araştırmalar human herpes simpleks virüs tip 1 ve 2’nin kanser ile ilişkisi olduğunu bildirmiştir. Epstein Barr virüsünün ve Kaposaki sarkomu ilişkili herpesvirüsün insan kanserleriyle olan ilişkisi bilinmektedir. Kaposi sakomu ilişkili herpesvirüs DNA’sı tümörlerde hücre çoğalmasına neden olur. İnsanlarda herpesvirüslerin kanser dışında birçok patofizyolojik durum ile ilişkisinin olduğu bildirilmiştir. [9, 10]
Küçük DNA tümör virüsleri polyomavirüsler, papilloma virüsler ve adenovirüslerden oluşmaktadır. İnsanlarda papilloma virüslerinin birçok çeşidi olduğu ve bu farklı virüs çeşitlerinin bazılarının benign (iyi) huylu tümör bazılarının da malign (kötü) huylu tümörlere yol açtığı bildirilmiştir. [11, 12]
Retrovirüsler de tıpkı herpesvirüsler gibi hem insanlarda hem hayvanlarda tümör oluşumuna neden olabilmektedir. Retrovirüslerin kanser dışında AİDS, otoimmün hastalıklar ve santral sinir sistemi hastalıklarıyla ilişkisi vardır. Retrovirüslerin kanser oluşturma potansiyelleri retrovirüs çeşidine göre farklılık göstermektedir. Kanser oluşturabilen genler içeren ve hücre transformasyonunda rol oynayan retrovirüsler onkojenik özellik göstererek kansere neden olurlar. Peyton Rous ilk defa 1911 yılında, tavuk sarkomundan bir retrovirüs olan Rous sarkom virüsünü elde etmiştir. Rous sarkom virüsü ile yapılan bilimsel araştırmalar kanserle ilgili birçok mekanizmanın anlaşılmasına ve ilk viral onkogenin tanımlanmasına yol açmıştır. Normal hücrelerin büyümesini, çoğalmasını, farklılaşmasını ve apoptozunu sağlayan pro- onkogenler çeşitli nedenlere mutasyona uğramaları sonucu onkogenlere dönüşmektedirler. Onkogenler, kansere yol açan genlerdir. Tanımlanan ilk onkogen Rous sarkom virüsünün src genidir. [13-15]
Sonuç olarak virüslerin kanser dahil olmak üzere çok sayıda patolojik durum ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Kanser çok basamaklı ve kompleks bir hastalıktır. Kanser gelişiminde virüs dışında kimyasal karsinojenler, radyasyon, sigara kullanımı, alkol tüketimi, UV ışınları, beslenme tarzı, fiziksel inaktivite, bağırsak florası bozukluğu ve çeşitli hormonların da etkili olduğu bilinmektedir. [16] Onkojenik yani tümör gelişiminde etkili olan virüslerin moleküler mekanizmalarının bilinmesi yeni tedavilerin geliştirilmesi açısından oldukça önem taşımaktadır.
Referanslar
1.Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 6.3, Viruses: Structure, Function, and Uses.
2. Morales-Sánchez, A., & Fuentes-Pananá, E. M. (2014). Human viruses and cancer. Viruses, 6(10), 4047–4079.
3. Krump, N. A., & You, J. (2018). Molecular mechanisms of viral oncogenesis in humans. Nature reviews. Microbiology, 16(11), 684–698.
4. Wang, R. A., Li, Q. L., Li, Z. S., Zheng, P. J., Zhang, H. Z., Huang, X. F., Chi, S. M., Yang, A. G., & Cui, R. (2013). Apoptosis drives cancer cells proliferate and metastasize. Journal of cellular and molecular medicine, 17(1), 205–211.
5. McLaughlin-Drubin, M. E., & Munger, K. (2008). Viruses associated with human cancer. Biochimica et biophysica acta, 1782(3), 127–150.
6. Liao J. B. (2006). Viruses and human cancer.The Yale journal of biology and medicine, 79(3-4), 115–122.
7. Song, C., Lv, J., Liu, Y., Chen, J. G., Ge, Z., Zhu, J., Dai, J., Du, L. B., Yu, C., Guo, Y., Bian, Z., Yang, L., Chen, Y., Chen, Z., Liu, J., Jiang, J., Zhu, L., Zhai, X., Jiang, Y., Ma, H., China Kadoorie Biobank Collaborative Group (2019). Associations Between Hepatitis B Virus Infection and Risk of All Cancer Types. JAMA network open, 2(6), e195718.
8. Torres, H. A., Shigle, T. L., Hammoudi, N., Link, J. T., Samaniego, F., Kaseb, A., & Mallet, V. (2017). The oncologic burden of hepatitis C virus infection: A clinical perspective. CA: a cancer journal for clinicians, 67(5), 411–431.
9. Alibek, K., Baiken, Y., Kakpenova, A., Mussabekova, A., Zhussupbekova, S., Akan, M., & Sultankulov, B. (2014). Implication of human herpesviruses in oncogenesis through immune evasion and supression. Infectious agents and cancer, 9(1), 3.
10. Lan, K., & Luo, M. H. (2017). Herpesviruses: epidemiology, pathogenesis, and interventions. Virologica Sinica, 32(5), 347–348. 11. Howley, P. M., & Livingston, D. M. (2009). Small DNA tumor viruses: large contributors to biomedical sciences. Virology, 384(2), 256–259.
12. Cooper GM. The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000. Tumor Viruses.
13. Blattner WA. Human retroviruses: their role in cancer. Proc Assoc Am Physicians.
1999;111(6):563‐572.
14. Gonzalez-Cao, M., Iduma, P., Karachaliou, N., Santarpia, M., Blanco, J., & Rosell, R. (2016). Human endogenous retroviruses and cancer.Cancer biology & medicine,13(4), 483–488.
15. Prakash, O., Bardot, S. F., & Cole, J. T. (2007). Chicken sarcoma to human cancers: a lesson in molecular therapeutics. The Ochsner journal, 7(2), 61–64.
16. Vivarelli, S., Salemi, R., Candido, S., Falzone, L., Santagati, M., Stefani, S., Torino, F., Banna, G. L., Tonini, G., & Libra, M. (2019). Gut Microbiota and Cancer: From Pathogenesis to Therapy. Cancers, 11(1), 38.