Tau, Taupatiler Ve Nörodejeneratif Hastalıklar


Tuğba Cici-Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi-Kurucu

Taupatiler, mikrotübül ilişkili protein tau'nun hiperfosforile edilmiş agregatlarının beyinde ilerleyici birikimi ile karakterize edilen nörodejeneratif hastalık grubudur. Nörodejeneratif hastalıkların çoğu, çözünmeyen proteinlerin hücre içi agregatları ile karakterizedir. Bu bozuklukların çoğunun etiyoloji ve patogenezi tam olarak aydınlanmamıştır. Mikrotübül ile ilişkili protein tau, günümüzde taupatiler olarak adlandırılan çok çeşitli bozuklukların nöronlarında ve glial hücrelerinde hücre içi fibril birikintileri oluşturan proteinlerden biridir.


Tau işlev bozukluğunun nörodejenerasyona neden olabildiği kesin olarak gösterilmiş olsa da, tau'nun nörodejeneratif bozukluklarda nasıl rol oynadığına dair kesin mekanizmalar hala tam olarak anlaşılamamıştır. Araştırmalar uzun yıllar boyunca tau'nun aksonal işlevi ve fibriller tau agregasyonu üzerine odaklanmıştır. Yakın zamanlarda ise hücre çalışmaları sinapsta ve çekirdekte tau'nun rolüne dair yeni bir bakış açısı sunmuştur. Araştırmalar tau proteinin çok çeşitli nöronal ağlarda nöronal plastisitenin düzenlenmesinde rol oynayabileceğini bildirmiştir. Ek olarak, genom stabilitesinin düzenlenmesinde rol oynayabilmektedir[1].


Şekil 1: Tau, Taupatiler Ve Nörodejeneratif Hastalıklar

Taupatiler, beyinde anormal tau proteininin birikmesi ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Mikrotübül ile ilişkili protein tau, Alzheimer hastalığındaki başlıca patofizyolojik olarak ilgili proteinlerden biridir. Tau patolojilerinin yelpazesi Pick hastalığı, progresif supranükleer felç ve kortikobazal dejenerasyon gibi hastalıkları kapsamaktadır. Ortaya çıkan patolojiler arasında globular glial taupatiler, kronik travmatik ensefalopati ve yaşlanmayla ilişkili tau astrogliopatiyi içeren primer yaşla ilişkili taupatiler bulunmaktadır. Klinik semptomlar arasında frontotemporal demans, kortikobazal sendrom, Richardson sendromu, parkinsonizm ve nadiren motor nöron semptomları ya da serebellar ataksi yer almaktadır[1,2].


Tau, olgun bir nöronun majör mikrotübül ilişkili proteinidir (MAP). Diğer iki nöronal MAP’lar, MAP1 ve MAP2'dir. Tau, insan beyninde altı moleküler izoformu bulunabilmektedir. Bu izoformlar, 17. kromozomun üzerindeki tek bir gen tarafından kodlanmaktadır. MAP'ların işlevi, tübülin ile etkileşimleri ve bunun mikrotübüller halinde toplanmasına destek olması ve mikrotübül ağının stabilizasyonunu sağlamasıdır. Bir fosfoprotein olan tau'nun mikrotübül birleşimi aktivitesi, fosforilasyon derecesi ile düzenlenmektedir. Normal yetişkin insan beyin tau düzeyi, 2-3 mol fosfat/mol tau proteini içermektedir. Tau'nun hiperfosforilasyonu, tau'nun bu biyolojik aktivitesini baskılamaktadır. Alzheimer hastalığında beyin tau düzeyi, normal yetişkin beyin tau düzeyinden üç ila dört kat daha fazla hiperfosforile olmuştur[3].

Tau proteini, 17q21.31 kromozomu üzerinde tek bir gen tarafından kodlanır, ancak pre-RNA'nın alternatif spliceingi nedeniyle farklı izoformlarda ifade edilmektedir. Tau'yu kodlayan genin (MAPT geni) şimdiye kadar 50'den fazla mutasyonu tespit edilmiştir. Bu mutasyonların çoğu, tau kodlama dizisini değiştiren missense mutasyonlar ya da küçük delesyonlardır. Bu mutasyonların (G272V, P301L, P301S, V337M, G389R, R406W) birkaçı tau'nun mikrotübüllere in vitro afinitesinde bir azalmaya neden olur ve mikrotübül düzeneğini oluşturma yeteneğinin de azalmasına yol açmaktadır. Tau gen mutasyonları tipik olarak FTDP-17 ile ilişkilidir. Ek olarak Pick hastalığı, progresif supranükleer felç, kortikobazal dejenerasyon ve globular glial taupatilerde gözlenmiştir. Tau mutasyonları tipik olarak heterojen fenotiplere neden olur ve aynı mutasyonu taşıyan ailelerde bile yüksek bir klinik değişkenlik bulundurmaktadır. Tau gen mutasyonları patojeniktir çünkü tau RNA splicingini gerçekleştirir, tau fonksiyonlarını bozar ve tau fibrilasyonunu desteklemektedir. Tau gen mutasyonlarıyla ilişkili fenotipler oldukça heterojendir ve hatta aynı akrabanın farklı bireylerinde sıklıkla çeşitli sendromlar görülmektedir. Bunun nedeni ise genetik ya da epigenetik faktörlerin fenotipi etkileyebileceği bildirilmiştir[1].


Mikrotübül ilişkili protein tau, insan nörodejeneratif hastalıklarında hiperfosforile ve ipliksi hale gelmektedir. Tau geni olan MAPT'deki mutasyonlar, frontotemporal demans vakalarının yaklaşık olarak %5'ine neden olmaktadır. Bunlara sıklıkla parkinsonizm eşlik etmektedir. MAPT mutasyonlarının varlığı, tau proteininin işlev bozukluğunun nörodejenerasyona ve demansa neden olmak için yeterli olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, çoğu taupati kalıtsal değildir. Hiperfosforile bölgeler hastalıklar arasında benzerlik göstermektedir ancak filament morfolojileri ve tau izoform kompozisyonları farklılık göstermektedir[4].


Taupatiler; fosforilasyon, metal iyon bağlanması, glikosilasyon dahil olmak üzere çeşitli tau modifikasyonlarındaki değişikliklerin yanı sıra tau proteinlerinin yapısal değişiklikler gözlemlenmiştir. Bu bize tau toksisitesinin düzenlenmesindeki faktörlerin karmaşıklığını ve değişkenliğini göstermektedir[5].


Alzheimer hastalığı ilerleyici hafıza kaybı ve bilişsel işlev eksiklikleri ile karakterize bir hastalıktır. Alzheimer hastalığının patogenezinde amiloid betadan oluşan hücre dışı amiloid plakları ve hiperfosforile tau'dan oluşan hücre içi nörofibriler yumaklar rol oynamaktadır. Son yirmi yılda amiloid beta üzerinde yapılan kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Hayvan modellerinde gözlemlenen amiloid beta tedavilerinin etkinliği insan klinik deneylerinde yansıtılmadığından, amiloid betayı hedefleyen tedaviler Alzheimer hastalığının tedavinde çok etkili olmamıştır. Bu nedenle de araştırmlar tau yönelimli tedavilere yoğunlaşmıştır ve Alzheimer tedavisi için potansiyel tedavi olarak görmüştür. Taupatiler, bunama ile yakından ilişkili bulunmuş ve immünoterapinin hayvan modellerinde tau patolojisini azaltmada ve bilişsel eksiklikleri iyileştirmede etkili olduğunu bildirmiştir[6].


Taupatiler, tau proteininin nöronlarda ve glial hücrelerde bulunabilen filamentli inklüzyonlar halinde toplanması ile karakterize geniş bir nörodejeneratif demans grubudur. Aktive olmuş mikroglia, astrositler ve artmış proinflamatuar molekül dzüeyleri de tau patolojisinden etkilenen beyin bölgelerinde bulunan patolojik belirteçlerdir. Nörodejeneratif hastalıklarda, özellikle demansın en yaygın türü olan Alzheimer hastalığında gliozis ve nöroinflamasyonun rolünü anlamak için son yıllarda çok sayıda araştırma yapılmıştır. Alzheimer hastalığı, hücre içi nörofibriler yumaklara ek olarak hem hücre dışı amiloid beta plakları hem de birikmiş tau proteini ile karakterize bir taupatidir. Artan kanıtlar, nöroinflamasyonun bu patolojiler arasında olası bir mekanik bağlantı oluşturduğunu göstermektedir. Gliozis ve nöroinflamasyon, taupati hastalarının beyinlerinde yaygın olarak saptanmaktadır. Ayrıca mikrogliozis, astrogliozis ve IL-β, TNF-α ve IL-6 gibi inflamatuar belirteçlerin tau patolojisine yanıtta artış gösterdiği bildirilmiştir[7].


Taupatilerin toplum üzerindeki önemli klinik ve ekonomik yüküne rağmen, şu anda hastalığın hastalığın tedavisi bulunmamaktadır. Tau temelli tedavi arayışları son on yılda artmıştır ve bugün ilaç geliştirme araştırmaları hızla devam etmektedir. İlaç geliştirme çalışmaları şu anda tau immünoterapilerini, küçük molekül inhibitörlerini ve mikrotübül stabilizatörlerini araştırmaktadır. Bu alanda yayınlanmış birçok klinik öncesi araştırma mevcuttur ve bazı ajanlar klinik deneylere geçiş yapmaya başlamıştır başlamıştır. Günümüzde Tau ile ilişkili nörodejeneratif hastalıkların tedavisi sınırlıdır ve büyük ölçüde semptomatiktir. Şu anda onaylanmış iki ilaç sınıfı vardır: kolinesteraz inhibitörleri ve bir N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti. Her birinin orta düzeyde etki gösterdiği bildirilmiştir[7,8].


Son kanıtlar, değişmiş astrosit fonksiyonlarının nöronlar için zararlı olduğunu ve nörodejeneratif hastalıkları etkileyebileceğini bildirmiştir. Astrositler, taupatilerde patolojik tau formlarının birikimi ile yakından ilişkilidir. Astrositler önemli bölgesel heterojenite göstermekte ve farklı hastalık evrelerinde etkilenen beyin bölgelerindeki farklı astrosit alt tiplerinin işlevini daha iyi anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Böylece taupatiler için astrosit hedefli tedavilerin geliştirilmesine katkı sağlanmış olunacaktır[9].


Sonuç olarak nörodejeneratif hastalıkların çoğu, çözünmeyen proteinlerin hücre içi agregatları ile karakterizedir. Bu hastalıkların çoğunun etiyolojisi ve patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Tau'nun işlev bozukluğunun nörodejenerasyona neden olabileceği çok sayıda araştırma ile gösterilmiştir. Bunun dışında tau'nun patojenetik rolü Alzheimer hastalığı gibi başka hastalıklarda net değildir. Eski araştırmalar uzun yıllar boyunca tau'nun aksonal işlevi ve fibriler tau agregasyonu üzerine odaklanmıştır. Şu anki hücre biyolojik konseptine göre, tau çok çeşitli nöronal ağlarda nöronal plastisitenin düzenlenmesinde rol oynadığı bildirilmiştir. Ek olarak, genom stabilitesinin düzenlenmesinde de rol oynayabileceği bildirilmiştir. 1 Tau proteinleri, demanstan hipokinetik hareket bozukluklarına kadar geniş bir klinik spektrumda, moleküler olarak tanımlanmış hastalıkların altında yatan bir protein olarak giderek daha fazla öneme sahip olmaktadır. Tau lokusundaki genetik varyasyon, hastalığı tetikleyebilir ya da hastalık riskini değiştirebilmektedir. Tau protein değişiklikleri sinir hücrelerine zarar verebilmekte ve beyinde patolojileri yayma özelliğine sahiptir. Bu nedenle de tau proteinleri hem serolojik hem de görüntüleme biyobelirteci olarak kullanılabilirler[10].





Referanslar

  1. Arendt, T., Stieler, J. T., Holzer, M. (2016). Tau and tauopathies. Brain research bulletin, 126(Pt 3), 238–292.

  2. Kovacs G. G. (2017). Tauopathies. Handbook of clinical neurology, 145, 355–368.

  3. Iqbal, K., Liu, F., Gong, C. X., & Grundke-Iqbal, I. (2010). Tau in Alzheimer disease and related tauopathies. Current Alzheimer research, 7(8), 656–664.

  4. Goedert, M., Spillantini, M. G. (2011). Pathogenesis of the tauopathies. Journal of molecular neuroscience : MN, 45(3), 425–431.

  5. Huang, Y., Wu, Z., & Zhou, B. (2016). Behind the curtain of tauopathy: a show of multiple players orchestrating tau toxicity. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 73(1), 1–21.

  6. Chong, F. P., Ng, K. Y., Koh, R. Y., Chye, S. M. (2018). Tau Proteins and Tauopathies in Alzheimer's Disease. Cellular and molecular neurobiology, 38(5), 965–980.

  7. Leyns, C., & Holtzman, D. M. (2017). Glial contributions to neurodegeneration in tauopathies. Molecular neurodegeneration, 12(1), 50.

  8. Orr, M. E., Sullivan, A. C., & Frost, B. (2017). A Brief Overview of Tauopathy: Causes, Consequences, and Therapeutic Strategies. Trends in pharmacological sciences, 38(7), 637–648.

  9. Reid, M. J., Beltran-Lobo, P., Johnson, L., Perez-Nievas, B. G., & Noble, W. (2020). Astrocytes in Tauopathies. Frontiers in neurology, 11, 572850.

  10. Kovacs, G. G., Respondek, G., van Eimeren, T., Höller, E., Levin, J., Müller, U., Schwarz, S., Rösler, T. W., Schweyer, K., & Höglinger, G. U. (2018). Tauopathien : Vom Molekül zur Therapie [Tauopathies : From molecule to therapy]. Der Nervenarzt, 89(10), 1083–1094.