Telomer Kısalması, Yaşlanma ve Kanser
Şeyma BULUT - Bezmialem Vakıf Üniversitesi, Biyoteknoloji Yüksek Lisans
Telomer
Ökaryotik kromozomların uç kısımlarında bulunan telomerler, herhangi bir gen kodlamayan, özelleşmiş DNA tekrar dizilerinden oluşmaktadır.[1] DNA sarmalının ucunda bulunan ve kromozomlarda koruyucu kısımlar oluşturan parçalar olarak işlev görmektedir.[2]Bu koruyucu parçaların bulunmaması durumunda DNA zamanla hasar görerek hücre işlevini olumsuz etkilemektedir.[3]
Telomerler, kısa tekrarlı dizilerden oluşmaktadır.[4] İnsanlar için bu tekrarlı dizi; TTAGGG dizisidir (Şekil 1). [5] Bu dizi DNA’nın diğer zinciri üzerindeki AATCCC dizisi ile eşleşmektedir. Telomerler, genellikle ~3.000 tekrarlı diziden oluşmakta ve ~15.000 baz içerebilmektedir. Bu sıralama tüm canlılarda ortak olmakla birlikte tekrar sayıları önemli oranda değişiklik gösterebilmektedir.[6]
Telomer Fonksiyonu
Her bir hüre bölünmesi döngüsünde kromozom uzunluğunun kısaldığı bilinmektedir.[6] Kromozom uçları telemorler tarafından korunduğundan kromozomlarda baz kaybedilen kısım (~25 ile 200 baz) telomer sonu olmakta ve DNA’nın geri kalanı hasarsız bırakılmaktadır. Telomer olmadan her bir hücre DNA replikasyonuna her girdiğinde kromozomun önemli bir kısmı kaybolmaktadır. Yaşam için gerekli olan DNA bütünlüğünün her bir hücre bölünmesi kısalmasına sebep olmaktadır (Şekil 2).[2]
Şekil 2. Kromozom kısalması. Kromozomlar, zaman içerisinde bölündükçe telomerler giderek kısalmaktadır. Kritik bir kısalığa ulaşıldığında hücre bölünmesi durmaktadır.
Telomer bölgelerinin eksikliğinde kromozom uçları birbirleri arasında kaynaşma gösterebilmektedir. Bu durum daha sonra DNA bütünlüğüne zarar vererek hücre ölümüne veya kansere neden olmaktadır.[7] Baz kaybından dolayı bütünlüğü bozulan DNA’nın hücre işlevine zarar vermesi durumunda hücrelerin bu hasarı algılayabilmesi ve onarabilmesi gerekmektedir. Kromozomlarda telomer bulunmaması durumunda kırık DNA’ya benzeyecek ve hücre kendisini onarmaya çalışacaktır. Bu durum ayrıca hücrelerin bölünme döngülerini durdurmasına ve daha sonrasında ise hücre ölümüne neden olmaktadır.[8]
Hücre döngüsünde önemli rol oynayan telomerler;
Hücre çekirdeğinde bulunan 46 kromozomun her birinin düzenlenmesine yardımcı olmak,
Kromozomların uçlarında koruyucu bir kapak oluşturmak,
Hücre bölünmesi sırasında kromozomlarda doğru replikasyonu sağlamak olmak üzere üç ana fonksiyona sahiptirler.[9]
Telomer Kısalması ve Yaşlanma
Telomer kısalması hücre yaşlanmasını büyük oranda etkilemektedir. Her bir hücre bölünmesi sonucu baz kaybı yaşanır ve kromozom boyu kritik duruma ulaşırarak hücre bölünmesini durdurmaktadır.[10] Apoptoza yol açan yaşlanma sürecinde telomer uzunluğu; yaşlanma, kanser ve artan ölüm olasılığı ile yakından ilişkilidir. Vücutta bulunan her organ ve doku hücrelerden oluştuğundan telomerler organizmayı canlı ve sağlıklı tutması için hayati öneme sahiptir (Şekil 3).[11]
Telomer kısalması, yaşlanma sürecinin tüm yönleri ile ilişkili olmakla birlikte bir kişinin kronolojik yaşından ziyade biyolojik yaşını ifade etmektedir. Bilim insanları ilk olarak yaklaşık 40 yıl önce telomer kısalması ve yaşlanma arasındaki ilişkiyi gözlemledi ve bugün de hala telomer fonksiyonunu ve insanların yaşlandıkça telomer kısalmasını tersine çevirmenin yararlı etkilerini araştırmaktadır.[12]
Genç hücrelerde telomeraz adı verilen enzim TTAGGG tekrar dizilerini kromozom uçlarına geri ekleyerek telomerlerin çok fazla sayıda baz kaybetmesini önlemektedir.[13] Bununla birlikte, bir hücre her bölünme aşamasında telomeraz, ilave edilmesi gereken bazların sayısını takip edemez ve telomerler hücre yaşlandıkça kısalmaya başlar.[14]
Telomeraz, hücre çoğalmasını takiben telomer uzunluğunu ve dolayısıyla DNA’yı koruduğu, germ hücreleri ve kök hücreler gibi hızlı bölünen hücrelerde daha fazla bulunmaktadır.[15] Dolayısıyla bu hücrelerde teloemer uzunluğu korunmakta ve hücre yaşlanması engellenmektedir [16].
Telomeraz somatik hücrelerde daha az sayıda bulunur; bu hücreler yaşlanır ve zamanla daha az fonksiyonel hale gelir. Telomeraz ayrıca kanser hücrelerinde daha fazla bulunur, bu da hayatta kalmalarını ve çoğalmaya devam etmelerini sağlamaktadır. Bu hücrelerde telomeraz aktivitesinin inhibe edimesi durumunda telomer kısalması başarılı bir şekilde hücre bölünmesini ve tümör oluşumunu durdurmaktadır.[17]
Hücre biyolojisi ile ilgili edinilen bilgilere göre yaşlanma, telomer kısalması ile ilişkili tek faktör olmamakla birlikte; sigara, obezite ve diğer faktörler de telomer uzunluğunu etkilemektedir.[18]
Telomeraz ve Kök Hücreler
Kök hücreler, herhangi bir somatik hücreye farklılaşabilen hücreler olarak tanımlanmaktadır.[19] Kemik iliği gibi bazı organlarda, hasarlı dokunun yenilenmesi amacıyla hızla bölünürken kalp gibi diğer organlarda belirli koşullar altında bölünebilirler.[20] Bir kişi yaşlandıkça kök hücre sayısı azalmakta ve daha az yeni somatik hücre üretmektedir. Bu durum organların dejenere olmasına neden olmaktadır.[21]
Kök hücrelerin, yaşam sürelerini uzatmak için telomer uzunluğunu koruma konusunda belli avantajlara sahip olduğu bilinmektedir.[22] Bu avantaj, telomer bağlayıcı proteinler sayesinde DNA ve telomeraz ilişkisi regüle edilmektedir.[23] Telomeraz, genomun bütünlüğünü korumak için hücre bölünmesi sırasında telomer kısalmasını engelleyebilecek en önemli regülatördür.[14]
Sonuç
Telomer ve telomeraz konusunda edinilen bilgiler ışığında hücre biyolojisinin anlaşılması, kanser ve diğer hastalıkların gelişiminde, tanı ve tedavi prosedürlerinin planlanmasında büyük öneme sahiptir.
Referanslar
1. Blackburn, E.H., Structure and function of telomeres. Nature, 1991. 350(6319): p. 569-
573.
2. Aubert, G. and P.M. Lansdorp, Telomeres and aging. Physiological reviews, 2008. 88(2): p. 557-579.
3. Zakian, V.A., Structure and function of telomeres. Annual review of genetics, 1989. 23(1): p. 579-604.
4. Weber, J.L. and C. Wong, Mutation of human short tandem repeats. Human molecular genetics, 1993. 2(8): p. 1123-1128.
5. Moyzis, R.K., et al., A highly conserved repetitive DNA sequence,(TTAGGG) n, present at the telomeres of human chromosomes. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1988. 85(18): p. 6622-6626.
6. Benetti, R., M. García-Cao, and M.A. Blasco, Telomere length regulates the epigenetic status of mammalian telomeres and subtelomeres. Nature genetics, 2007. 39(2): p. 243- 250.
7. Kaszubowska, L., Telomere shortening and ageing of the immune system. J Physiol Pharmacol, 2008. 59(Suppl 9): p. 169-186.
8. Masutomi, K., et al., Telomerase maintains telomere structure in normal human cells. Cell, 2003. 114(2): p. 241-253.
9. Mattern, K.A., et al., Dynamics of protein binding to telomeres in living cells: implications for telomere structure and function. Molecular and cellular biology, 2004. 24(12): p. 5587-5594.
10. Diehl, M.C., et al., Elevated TRF2 in advanced breast cancers with short telomeres. Breast cancer research and treatment, 2011. 127(3): p. 623-630.
11. Harley, C.B., A.B. Futcher, and C.W. Greider, Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature, 1990. 345(6274): p. 458-460.
12. Ramunas, J., et al., Compounds, compositions, methods, and kits relating to telomere extension. 2020, Google Patents.
13. Blackburn, E.H., Telomerases. Annual review of biochemistry, 1992. 61(1): p. 113-129.
14. Shay, J. and S. Bacchetti, A survey of telomerase activity in human cancer. European
journal of cancer, 1997. 33(5): p. 787-791.
15. Bryan, T.M., et al., Telomere elongation in immortal human cells without detectable telomerase activity. The EMBO journal, 1995. 14(17): p. 4240-4248.
16. Chen, L., et al., WRN, the protein deficient in Werner syndrome, plays a critical structural role in optimizing DNA repair. Aging cell, 2003. 2(4): p. 191-199.
17. De Bonis, M.L., S. Ortega, and M.A. Blasco, SIRT1 is necessary for proficient telomere elongation and genomic stability of induced pluripotent stem cells. Stem cell reports, 2014. 2(5): p. 690-706.
18. Valdes, A.M., et al., Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. The lancet, 2005. 366(9486): p. 662-664.
19. Reya, T., et al., Stem cells, cancer, and cancer stem cells. nature, 2001. 414(6859): p. 105-111.
20. Moore, K.A. and I.R. Lemischka, Stem cells and their niches. Science, 2006. 311(5769): p. 1880-1885.
21. Ogawa, M., Differentiation and proliferation of hematopoietic stem cells. 1993.
22. Blasco, M.A., Telomere length, stem cells and aging. Nature chemical biology, 2007.
3(10): p. 640.
23. Martínez, P. and M.A. Blasco, Telomeric and extra-telomeric roles for telomerase and the telomere-binding proteins. Nature Reviews Cancer, 2011. 11(3): p. 161-176.