Telomer ve Hastalıklar
Tuğba Cici-Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi-Kurucu
Telomerler ve telomer onarımı, lineer DNA kromozomlarına sahip hücrelerin temel moleküler özelliğidir ve bunlarda meydana gelen hasarlar çeşitli hastalıklara neden olabilmektedir. Özellikle moleküler düzeyde bu hastalıkları anlamada ve telomer işlev bozukluğunu klinik hastalıklarla ilişkilendirmede son yıllarda önemli gelişmeler yaşanmıştır. Ayrıca, hastalıklarda bir tedavi yöntemi olarak telomer uzamasının potansiyel rolü olabileceği düşünülmektedir. Son araştırmalar yaşlanmanın önlenmesi/tersine çevrilmesi konusunda da telomer ve telomerazın önemli etkilere sahip olduğunu bildirilmiştir[1].
Telomerler, lineer kromozomların sonunda bulunan özel yapılardır. TTAGGG hekzanükleotid dizisinin tekrarlarından ve ayrıca shelterin adı verilen bir protein kompleksinden oluşmaktadır. Birlikte kromozom füzyonuna ve bozulmasına karşı koruyucu bir ilmek (loop) yapısı oluşturmaktadırlar. Telomerlerin kısalması veya zarar görmesi ve ilmeğin açılması yaşlanma veya apoptoz ile sonuçlanan bir DNA hasar tepkisini tetikleyen bir duruma neden olmaktadır. Genellikle insan kan lenfositlerinde ölçülen ortalama telomer uzunluğunun yaşlanma, hayatta kalma ve ölüm oranı için bir biyobelirteç olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, telomer uzunluğunun düzenlenmesinin çok karmaşık olduğu ve birden fazla süreci içerdiği bilinmektedir[2].
Telomer uzunluğu ve telomeraz aktivitesi, insan hastalığının patobiyolojisinde rol oynayan önemli faktörlerdir. Yaşa bağlı hastalıklar ve erken yaşlanma sendromları hücre canlılığını tehlikeye atabilen kısa telomerlerle karakterize edilirken, tümör hücreleri anormal şekilde telomerazı yukarı doğru regüle ederek telomer kaybını önleyebilmektedir. Hem telomeraz hem de telomer etkileşimli proteinlerin bozulmuş işleyişi, bazı erken yaşlanma sendromları ve kanserle ilişkilendirilmiştir. Bunun dışında kromatin yapısı düzeyinde telomerleri etkileyen değişikliklerin çeşitli insan hastalıklarında da bir rolü olabileceği bildirilmiştir. Bu bulgular, telomeraz ve telomerlere dayanan bir dizi potansiyel terapötik stratejinin etkili olabileceğini düşündürmektedir[3].
Geçtiğimiz yıllarda telomer biyolojisi üzerine yapılan birçok çalışma, telomerlerin ve telomerle ilişkili proteinlerin insan genetik hastalıklarında rol oynadığını göstermiştir. Bunun dışında, hızlandırılmış telomer erozyonunun sayısız metabolik ve inflamatuar hastalıkla ilişkili olduğu da bildirilmiştir. Ayrıca kritik derecede kısa veya korumasız telomerlerin, karsinogenezin temel taşı olan genomik kararsızlığa yol açan telomerik füzyonlar oluşturduğu bilinmektedir[4].
Epidemiyolojik çalışmalar, lökosit telomer uzunluğu ile mortalite arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Lökosit telomer uzunluğunu kardiyovasküler hastalık ile ilişkilendiren güçlü kanıtlar mevcuttur. Kısa telomerler aterosklerozu tetiklemekte ve vasküler lezyonların onarımını bozmaktadır. Alzheimer hastalığı olan hastalarda da lökosit telomer uzunluğunun azaldığı görülmüştür. Meme, kolon ve prostat tümör dokusunda ölçülen telomerlerin, aynı organ ve aynı hastadan alınan sağlıklı dokudan daha kısa olduğu tespit edilmiştir[5].
Ortalama telomer uzunluğundan daha kısa olan telomerlara sahip insanlar kalp hastalığı, felç veya enfeksiyondan ölme riski taşımaktadır. Uzun süreli kronik strese maruz kalanlar ya da enfeksiyonlu bireylerde, aynı yaştaki kontrol grubuna kıyasla telomer kısalmasının hızlandığı görülmüştür. Telomeraz aktivasyonunun, telomer kaybıyla ilişkili hastalıkların tedavisinde etkili olabileceği bildirilmiştir[6]. Telomerler hücresel sağlığın, yerleşik hücresel mekanizmaların, metabolizmanın ve normal hücre döngüsünün korunmasına yardımcı olmaktadır. Telomeraz ise, katalitik alt birimlere sahip özel bir enzimdir. Telomeri veya telomeraz enziminin herhangi bir bileşenini etkileyen mutasyonlar diskeratoz konjenita, aplastik anemi, miyelodisplastik sendromlar ve lösemiler gibi bozukluklara neden olabilmektedir. Bu nedenle de apoptoz, yaşlanma ve tümör gelişimi gibi normal fizyolojik süreçlerle hakim olabilmek için telomer biyolojisini anlamak oldukça önemlidir[7].
İnsan telomerazındaki mutasyonlarla ilişkili ilk hastalık diskeratoz konjenita adı verilen nadir, çoklu sistem bozukluğundan mustarip hastalarda tanımlanmıştır. Diskeratosis konjenita, önemli telomer biyolojisi genlerinde aşırı kısa telomerlerle sonuçlanan germ hattı mutasyonlarının neden olduğu, kansere yatkınlık oluşturan kalıtsal bir kemik iliği yetmezliği sendromudur. Konjenital diskeratozun klinik belirtileri genellikle çocukluk döneminde ortaya çıkmakta ve monokutanöz anormal cilt pigmentasyonu, tırnak distrofisi ve oral lökoplaziyi içermektedir. Semptomlara gelişimsel gecikme, erken saç dökülmesi ve organ yetmezliği gibi bir dizi başka somatik anormallik eşlik etmektedir. Kemik iliği yetmezliği erken ölümlerin başlıca nedenidir. Yakın zamanlarda yapılan araştırmalar aplastik anemi, Hoyeraal-Hreidarsson sendromu ve idiyopatik pulmoner fibrozis bağlamında telomeraz mutasyonları olduğunu tespit atmiştir. Aplastik anemi azalmış kırmızı kan hücresi sayısı, kemik iliği yetmezliği, karaciğer ve akciğer hastalığı ile karakterize hematolojik bir hastalıktır. Hoyeraal-Hreidarsson sendromu kemik iliği yetmezliği, immün yetmezlik ve ciddi büyüme geriliği ile karakterize multisistemsel bir hastalıktır. İdiyopatik pulmoner fibroz ise geri dönüşümsüz akciğer fibrozu ile tanımlanan kronik, ilerleyici ve ölümcül bir hastalıktır. Bu hastalıkların ortak moleküler özelliği, hastaların aynı yaştaki kontrol gruplarından önemli ölçüde daha kısa telomer uzunluğuna sahip olmasıdır[8-14].
Sonuç olarak mevcut veriler, hem telomeraz aktivitesinin hem de telomer uzunluğunun çeşitli sistemik immün aracılı hastalıklarda modifiye edildiğini göstermektedir. Telomer/telomeraz sistemi üzerine yapılan çalışmalar, bu patolojilerin anlaşılmasına ve etkili terapötik yaklaşımlara yol açmaktadır. Çeşitli hastalıkların patogenezinin altında yatan mekanizmalarda yer alan telomerlerin rollerinin aydınlatılması, yeni moleküler hedefler oluşturabilir, önemli tanısal ve terapötik stratejilerin geliştirilmesine olanak sağlayabilir.
Referanslar
1. Calado, R., & Young, N. (2012). Telomeres in disease. F1000 medicine reports, 4, 8. https://doi.org/10.3410/M4-8
2. Saretzki G. (2018). Telomeres, Telomerase and Ageing. Sub-cellular biochemistry, 90, 221–308.
3. Blasco M. A. (2005). Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond. Nature reviews. Genetics, 6(8), 611–622.
4. Kong, C. M., Lee, X. W., & Wang, X. (2013). Telomere shortening in human diseases. The FEBS journal, 280(14), 3180–3193.
5. Herrmann, M., Pusceddu, I., März, W., & Herrmann, W. (2018). Telomere biology and age-related diseases. Clinical chemistry and laboratory medicine, 56(8), 1210–1222.
6. Harley C. B. (2005). Telomerase therapeutics for degenerative diseases. Current molecular medicine, 5(2), 205–211.
7. Chatterjee S. (2017). Telomeres in health and disease. Journal of oral and maxillofacial pathology : JOMFP, 21(1), 87–91.
8. Gomez, D. E., Armando, R. G., Farina, H. G., Menna, P. L., Cerrudo, C. S., Ghiringhelli, P. D., Alonso, D. F. (2012). Telomere structure and telomerase in health and disease (review). International journal of oncology, 41(5), 1561–1569.
9. Savage S. A. (2014). Human telomeres and telomere biology disorders. Progress in molecular biology and translational science, 125, 41–66.
10. Walne, A. J., & Dokal, I. (2008). Dyskeratosis Congenita: a historical perspective. Mechanisms of ageing and development, 129(1-2), 48–59.
11. Vulliamy, T., Marrone, A., Dokal, I., & Mason, P. J. (2002). Association between aplastic anaemia and mutations in telomerase RNA. Lancet (London, England), 359(9324), 2168–2170.
12. Nishio, N., & Kojima, S. (2010). Recent progress in dyskeratosis congenita. International journal of hematology, 92(3), 419–424. https://doi.org/10.1007/s12185-010-0695-5
13. Armanios M. (2012). Telomerase and idiopathic pulmonary fibrosis. Mutation research, 730(1-2), 52–58.
14. Armanios M. (2009). Syndromes of telomere shortening. Annual review of genomics and human genetics, 10, 45–61.