Tip 2 Diabetes Mellitus Hastalığı Ve Genetik
Güncelleme tarihi: 24 Eyl 2020
Tuğba Cici- Medikal Biyoloji ve Genetik, Doktora Öğrencisi
Tip 2 diabetes mellitus hastalığı kronik metabolik bir hastalıktır ve hastalığın prevalansı dünya genelinde hızlı artış göstermeye devam etmektedir. Tip 2 diabetes mellitus hastalığı hiperglisemi, insülin direnci ve rölatif insülin yetersizliği ile karakterize bir hastalıktır. Bunun sonucunda karaciğere, kas hücrelerine ve yağ hücrelerine glikoz taşınmasında azalma görülmektedir. Hiperglisemi ile birlikte yağ parçalanmasında bir artış görülmektedir. Tip 2 diabetes mellitus hastalığının patofizyolojiisinde bozulmuş alfa hücre fonksiyonu rol oynamaktadır. [1] Tip 2 diabetes mellitus hastalığı çevresel faktörler ve genetik faktörlerin etkileşimi ile gelişen bir hastalıktır. [2]
Tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişiminde rol oynayan başlıca çevresel risk faktörleri arasında sedanter yaşam tarzı, obezite, doğum ağırlığının çok düşük ya da çok yüksek olması, stres ve bilinçsiz antibiyotik kullanımı bulunmaktadır. [2-4]
Bunların dışında besinsel faktörler ve çeşitli toksinlerin de önemli etkileri bulunmaktadır. Bu çevresel faktörler tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişiminde önemli roller oynamaktadır fakat her bireyi aynı şekilde etkilememektedir. Araştırmalar aynı çevresel faktöre maruz kalmış bireylerin bazılarının tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişimine daha yatkın olduğunu göstermiştir. Bu yatkınlığının nedeni ise genetik faktörlerdir. Genetik teknolojilerin gelişmesiyle birlikte tip 2 diabetes mellitus hastalığı ve daha birçok hastalıkla ilişkili olan çok sayıda gen tespit edilmiştir. Bilimsel araştırmalar tip 2 diabetes mellitus hastalığının kalıtsallığının yaklaşık olarak %20-%80 arasında değişim gösterdiğini bildirmektedir. Bu kanıtların çoğu aile ve ikizler üzerinde yapılan araştırmalardan elde edilmiştir. Tip 2 diabetes mellitus hastalığı ve genetik üzerine yapılan araştırmalarda bireyin ebeveynlerinden birinde tip 2 diabetes mellitus hastalığı mevcut ise bireyde tip 2 diabetes mellitus hastalığının görülme riskinin %40 olduğu tespit edilmiştir. Eğer her iki ebeveynde de tip 2 diabetes mellitus hastalığı mevcut ise bu riskin %70’lere çıktığı görülmüştür. [2]
Tip 2 diabetes mellitus hastalığı ile ilişkili bulunan genler arasında TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1 ve HHEX bulunmaktadır. [1] Tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişiminde obezitenin büyük bir rol oynadığı bilinmektedir. Bu nedenle obezite ile ilişkili olan genlerin de tip 2 diabetes mellitus ile ilişkili olduğunu gösteren araştırmlar yapılmıştır. Bu araştırmaların sonucunda FTO ve MC4R genlerinin obezite ve tip 2 diabetes mellitus ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.
Çevresel faktörler ve genetik faktörler tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişiminde önemli etkiye sahiptir fakat epigenetik faktörlerin de hastalığın gelişimine çeşitli yolaklarla etki gösterebileceği bilinmektedir. Tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişimi ile ilişkili epigenetik değişiklikler üzerine yapılmış az sayıda araştırma mevcuttur fakat önümüzdeki yıllarda histon modifikasyonlarının ve DNA metilasyonu gibi epigenetik değişikliklerin hastalığın patogenezindeki rolünün net olarak belirlenmesi yeni ve etkili tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Epigenetik değişikliklerin birçok diyabetik komplikasyonla ilişkisini gösteren araştırmalar mevcuttur. Diyabetik komplikasyonların ilerlemesinde önemli rol oynayan faktörlerden biri vasküler inflamasyondur. Vasküler inflamasyonun nedeni ise inflamasyona neden olan genlerin artmış ekspresyonudur. Oksidatif stresin artması, dislipidemi ve hipergliseminin de diyabetik komplikasyonların gelişimini etkilediği bilinmektedir. Son çalışmalar, hipergliseminin vasküler inflamasyonda rol oynayan genlerin epigenetik modifikasyonlarını indükleyebileceğini bildirmektedir. Araştırmalar hipergliseminin, proinflamatuar genlerde epigenetik değişiklikleri tetikleyebileceği, bunun da daha sonra gen ekspresyonunu ve dolayısıyla vasküler inflamasyon gelişimini etkileyeceğini bildirmiştir. [2]
Tip 2 diabetes mellitus hastalığının insidansının ve prevalansının dünya üzerinde hızlı artış göstermesi genom çalışmalarında da artışa yol açmıştır. Genom çalışmaları Melatonin Reseptörü 1B genindeki (MTNR1B) varyasyonun, insülin ve glikoz konsantrasyonları ile ilişkili olduğununu bildirmiştir. Bu çalışma aynı zamanda sirkadiyen ritim ile ilişkili olan genlerin, tip 2 diabetes mellitus hastalığının riskini arttırdığını göstermiştir. [5]
IGF2BP2 (insülin benzeri büyüme faktörü 2 mRNA bağlayıcı protein 2), önemli bir tip 2 diabetes mellitus hastalığı aday geni olarak tanımlanmıştır. IGF2BP2 geni kromozom 3q27'de bulunmaktadır ve pankreatik hücrelerde ekpresyonu artmıştır. IGF2BP2 geni yağ dokusu ve pankreasta, pankreas gelişimi ve adipogenezin kontrolünde önemli rol oynayan bir büyüme faktörü olan IGF2 ekspresyonunu azaltabilmektedir. IGF2BP2 normal embriyonik büyüme ve gelişmede rol oynamaktadır. Aynı zamanda, azalmış insülin sekresyonu ile ilişkili olan tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişiminde de rol oynar. Bu nedenle, IGF2BP2, yağ dokusunda değişikliklere yol açarak ya da bozulmuş beta hücre fonksiyonu yoluyla tip 2 diabetes mellitus hastalığının gelişimine neden olabilmektedir. Tip 2 diabetes mellitus hastaların sağlıklı bireylere kıyasla yağ dokusunda IGF2BP2 ekspresyon düzeyinde iki kattan fazla artış olduğu bildirilmiştir. [6]
Sonuç olarak diabetes mellitus hastalığı ve genetik arasında önemli bir bağlantı bulunmaktadır fakat tespit edilen az sayıda gen mevcuttur ve çalışmalar az sayıda gruplar üzerinde yapılmıştır. Yapılacak olan araştırmaların farklı etnik gruplar içermesi bulguların global olmasını sağlayacaktır. [6-8] Tip 2 diabetes mellitus hastalığı ile ilişkili olan genlerin global nitelik kazanması ve bu genlerdeki polimorfizmin tespit edilmesi tip 2 diabetes mellitus hastalığının insidansının azalmasına yol açacaktır. Genetik yöntemler kullanarak tip 2 diabetes mellitus hastalığına erken tanı konulması, etkili tedavilerin geliştirilmesini sağlayacaktır.
Referanslar
1. Olokoba, A. B., Obateru, O. A., & Olokoba, L. B. (2012). Type 2 diabetes mellitus: a review of current trends. Oman medical journal, 27(4), 269–273. https://doi.org/10.5001/omj.2012.68
2. Ali O. (2013). Genetics of type 2 diabetes. World journal of diabetes, 4(4), 114–123. https://doi.org/10.4239/wjd.v4.i4.114
3. Grigorescu, I., & Dumitrascu, D. L. (2016). IMPLICATION OF GUT MICROBIOTA IN DIABETES MELLITUS AND OBESITY. Acta endocrinologica (Bucharest, Romania: 2005), 12(2), 206–214. https://doi.org/10.4183/aeb.2016.206
4. Liu, Y., & Lou, X. (2020). Type 2 diabetes mellitus-related environmental factors and the gut microbiota: emerging evidence and challenges. Clinics (Sao Paulo, Brazil), 75, e1277. https://doi.org/10.6061/clinics/2020/e1277
5. Lyssenko, V., Nagorny, C. L., Erdos, M. R., Wierup, N., Jonsson, A., Spégel, P., Bugliani, M., Saxena, R., Fex, M., Pulizzi, N., Isomaa, B., Tuomi, T., Nilsson, P., Kuusisto, J., Tuomilehto, J., Boehnke, M., Altshuler, D., Sundler, F., Eriksson, J. G., Jackson, A. U., … Groop, L. (2009). Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion. Nature genetics, 41(1), 82–88. https://doi.org/10.1038/ng.288
6. Witka, B. Z., Oktaviani, D. J., Marcellino, M., Barliana, M. I., & Abdulah, R. (2019). Type 2 Diabetes-Associated Genetic Polymorphisms as Potential Disease Predictors. Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy, 12, 2689–2706. https://doi.org/10.2147/DMSO.S230061
7. Sanghera, D. K., & Blackett, P. R. (2012). Type 2 Diabetes Genetics: Beyond GWAS. Journal of diabetes & metabolism, 3(198), 6948. https://doi.org/10.4172/2155-6156.1000198
8. Park K. S. (2011). The search for genetic risk factors of type 2 diabetes mellitus. Diabetes & metabolism journal, 35(1), 12–22. https://doi.org/10.4093/dmj.2011.35.1.12