Tourette Sendromu

Tuğçe Gül Yeşilyayla - Moleküler Biyoloji ve Genetik- Fen-Edebiyat Fakültesi- Uludağ Üniversitesi

Tikler; nörologların ve psikiyatristlerin yüzyıllardır ilgisini çekmekte ve bilim insanları bu son derece kompleks ve hayatı zorlayan istemsiz hareketlerin biyolojik mekanizması nedir sorusunu cevaplamaya çalışmaktadırlar. 1885 yılında Georges Gilles de la Tourette danışman hocası nörolog Jean-Martin Charcot’ı cesaretlendirerek tikleri olan 9 hastayla çalışmış, kore ve histeri semptomlarının varlığına dikkat çekmiştir ve hastalığın ismi de bu bilim insanından gelmiştir. Fakat gerçekte ilk vaka bildirisi 1825 yılında bir başka ünlü fizikçi Jean Itard konuşmaların ortasında yüksek bir şekilde küfretmesiyle bilinen meşhur soylu bir kadını raporlamasına dayanmaktadır [1]. Zihinsel hastalıkların teşhis ve istatiksel kılavuzunun 5.baskısına göre (DSM-5) Tourette sendromu (TS), 18 yaşından önce ortaya çıkan, çoklu kronik motor ve ses tiklerini kapsayan, tiklerin frekansı zamanla artıp azalsa da başlangıcından itibaren 1 yıldan uzun sürmesi gereken ve son derece kompleks nörogelişimsel bir rahatsızlık olarak bilinmektedir. [2]. Erkeklerde kadınlara oranla (3:1) daha fazla karşılaşılmakta, bir raporda prevalans aralığı 0.3%-1% olarak değişmektedir[3]. TS; yaygın olarak obsesif-kompulsif bozukluk, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu anksiyete, ruh halinde bozulmalar, bozulmuş davranış sistemi, öğrenmede bozukluklar ve uyku bozukları görülmektedir. Psikolojik, fiziksel ve fonksiyon bozulmaların getirdiği zorluklara ek olarak birey sosyal hayatında, akademik ve iş yönetiminde de ciddi oranda zorlanmaktadır. Şu anda hastalık tedavisi olarak davranış tedavisi ve farmakolojik stratejiler uygulanmaktadır. En son çare olarak hayat kalitesi ciddi oranda tehlikeye giren hastalarda derin beyin uyarımı (Deep Brain Stimulation (DBS)) da bir başka umut verici yöntemdir [4].

TS Etiyolojisi

Hastalığın tam nedeni henüz açıklanamamış olsa da genetik ve genetik-olmayan sebeplerin (epigenetik) birlikte patolojiyi etkilediği düşünülmektedir. TS poligenik olarak kalıtılan ve birkaç farklı genlerin neden olduğu bir rahatsızlık olarak açıklanmaktadır. Nadir olsa da bazı hastalarda kromozom aberasyonları da görülmüştür. Bu genetik ilişki de hala henüz netleştirilememektedir. Çevresel etkilerde ise doğum öncesi koşulların (hamilelikte maternal stres, sigara içme, enfeksiyon ve fetal hipoksi) ve çocukluk çağında maruz kalınan stresli hayat koşulları hastalığı tetiklediği bilinmektedir[5,6].

TS İçin Aday Genler

Hala birey genlerinde istatistik bir kriter yaratılamamış olsa da bazı genler TS için gözde olmayı başarabilmiştir. SLIT ve NTRK ailelerinin (SLITRK1) proteinleri TS etiyolojisinde en çok tartışılan iki üyedir. SLITRK1’deki ilk mutasyon de novo olarak kromozom 13’de meydana gelen bir inversiyondan oluşmaktadır. Sonuç olarak iki nadir SLITRK varyantları tanımlanmıştır. Bu mutasyon formları 3’ UTR (çevirisi yapılmayan bölge)’de frameshift (çerçeve kayması) mutasyonu ve missense (yanlış anlamlı) mutasyonu olarak belirtilmiştir. Missense varyantı mikroRNA hsa-miR-189 için bağlanma bölgesini değiştirmekte ve in vitro büyütülen nöritleri bozmaktadır. Eğer SLITRK1 TS etiyolojisine katılıyorsa hastaların çok küçük bir kısmı (1/100.000) için bu mutasyonlar dikkate alınabilir [6]. L-histidin karboksilaz geni (HDC)’ndeki erken sonlanma kodonu mutasyonun (p.W317*, c.951G>A) keşfedilmesi de TS patofizyolojisinde nöronal histaminerjik yolakların rol oynayabileceği görüşü doğmuş ve günden güne artmıştır [7]. İstatistik bir tutarlılık yaratılamadığı için genom çaplı ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), De nova TS kopya sayısı varyant araştırmalarında birçok sorumlu olabilecek gen üzerinde hala çalışılmakta ve kontrol gruplarına oranla değişimler gözlenmektedir. Bunlardan bazıları NRXN1 genindeki delesyonlar, CNTN6’daki duplikasyon mutasyonları, arilasetamid deasetilaz (AADAC) genindeki ekzonları etkileyen mikrodelesyonlar örnek verilebilmektedir[8,9,10]. Lakin tüm bunların TS patolojisinde ne gibi rolleri veya ne gibi etkileri olabileceği sorularının cevabını bulmak için daha fazla çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

TS Mekanizması

TS’de meydana gelen bozulmalar kortiko-basal ganglia nöronal devrelerindeki bozulmalardan ve nörotransmitter sisteminde bozukluklardan meydana gelmektedir. Fakat asıl, ana mekanizmanın ne olduğunu kavrayabilmek şu an için epey zordur.

TS semptomolojisine 3 ana kortikostriatal devrenin (bağlantı, motor ve limbik devreler) katıldığı düşünülmektedir. İlk devre brodmann 9. Ve 10. Bölgesinin dorsolateral kısmıyla, caudata’nın dorsolateral baş kısmını barındırmaktadır. Bu yolak yönetici fonksiyonlarda (esneklik, organizasyon, yapısal strateji), motor planlamada ve hedefe yönelik davranışlarda çalışmaktadır. İkinci devrede ventral medial caudata ile inferior lateral prefrontal korteks (brodmann 11. Ve 12. Bölge)’le ilişkilendirilmiştir. Bu devre obsesif-kompulsif davranışlar, kişilik değişimleri, mani, disinhibisyon ve sinirlilik durumuna neden olabilmesiyle bilinmektedir[11]. Bir çalışmada olasılıklı fiber traktografi ile yapılan veri analizinde bazal ganglia ve suplementer motor bölgesindeki bağlantıda azalmalar rapor edilmiştir [12]. TS’de kesin primer bozulmadan sorumlu anatomik bölge kortikal–bazal ganglia–talamokortikal devrelerin bileşenlerinden oluşmakta ve bireyden bireye de farklılık gösterebilmektedir.

Tourette Sendromu Otoimmün Bir Rahatsızlık Olabilir Mi?

Bu alanda yapılan destekleyici çalışmalar sınırlı olmasına rağmen beyin immün sistem hücresi olan mikrogliaların fonksiyon değişikliği, regülatör T hücrelerin sayısının azalması, gamma globulin miktarında değişmeler ve patojen cevabında artış gibi birkaç immünolojik mekanizmaların varlığı tiklerin patolojik etiyolojisine bir potansiyel olarak gösterilmiştir [13]. Tik semptomlarının streptokokal enfeksiyonlar ile ilişkili pediatrik otoimmün nöropsikiyatrik hastalıklar (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections(PANDAS)) olarak bilinen A--hemolitik streptokokal enfeksiyonla ilişkisi olduğu da iddia edilmektedir. PANDAS hipotezinde streptokokal enfeksiyonlar beyinde immün cevap oluşumunu tetiklemektedir[14]. Ayrıca literatürde kanda sitokin seviyelerinin yükseldiği, immün genlerinin mRNA’ların seviyesinin arttığı, nöroinflamasyona neden olabilen mikroglia aktivitesine dikkat çeken önemli çalışmalar da bulunmaktadır[15].

Referanslar

1. Krämer,H. Daniels,C. (2004). “Pioneers of movement disorders: Georges Gilles de la Tourette,” J. Neural Transm. vol. 111. no: 6. pp. 691–701. doi: 10.1007/s00702-004-0113-3.

2. Armstong,L. Mscp,P.P. (2013).“ Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)” Child & Adolescent Psychopathology. ISBN:10

3. Knight,T. Steeves,T. Day,L. Lowerison,M. Jette,N. Pringsheim,T. (2012). “Prevalence of tic disorders: A systematic review and meta-analysis,” Pediatr. Neurol. vol. 47. no. 2.pp. 77–90. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.05.002.

4. Billnitzer,A. Jankovic,J. (2020).“Current Management of Tics and Tourette Syndrome: Behavioral, Pharmacologic, and Surgical Treatments,” Neurotherapeutics. vol. 17. no. 4 pp. 1681–1693.doi: 10.1007/s13311-020-00914-6.

5. Hirschtritt,M.E. et al.(2015). “Lifetime prevalence, age of risk, and genetic relationships of comorbid psychiatric disorders in tourette syndrome,” JAMA Psychiatry. vol. 72. no. 4. pp. 325–333. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.2650.

6. Robertson,M.M. et al.(2017). “Gilles de la Tourette syndrome,” Nat. Rev. Dis. Prim. vol. 3.doi: 10.1038/nrdp.2016.97.

7. Bilguvar,K. et al. (2021). “l -Histidine Decarboxylase and Tourette’s Syndrome,”. The new england journal of medicine brief .pp. 1901–1908

8. Bertelsen,B. et al.(2016). “Association of AADAC Deletion and Gilles de la Tourette Syndrome in a Large European Cohort,” Biol. Psychiatry.vol. 79. no. 5. pp. 383–391. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.08.027.

9. Sundaram,S.K. Huq,A.M. Wilson,B.J. Chugani,H.T. (2010). “Tourette syndrome is associated with recurrent exonic copy number variants,” Neurology. vol. 74. no. 20. pp. 1583–1590. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181e0f147.

10. Nag,A. et al.(2013). “CNV Analysis in Tourette Syndrome Implicates Large Genomic Rearrangements in COL8A1 and NRXN1,” PLoS One. vol. 8. no. 3. pp. 8–13.doi: 10.1371/journal.pone.0059061.

11. Singer,H.S. (2019).“Tics and Tourette Syndrome,” Contin. Lifelong Learn. Neurol. vol. 25. no. 4.pp. 936–958. doi: 10.1212/CON.0000000000000752.

12. Cheng,B. et al.(2014). “Altered intrahemispheric structural connectivity in Gilles de la Tourette syndrome,” NeuroImage Clin. vol. 4. pp. 174–181.doi: 10.1016/j.nicl.2013.11.011.

13. Hsu,C.J. Wong,L.C. Lee,W.T. (2021) “Immunological dysfunction in tourette syndrome and related disorders,” Int. J. Mol. Sci. vol. 22. no. 2. pp. 1–16. doi: 10.3390/ijms22020853.

14. Swedo,S.E. et al. (1998). “Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: Clinical description of the first 50 cases,” Am. J. Psychiatry.vol. 155. no. 2. pp. 264–271. doi: 10.1176/ajp.155.2.264.

15. Estes,M.L. McAllister,A.K. (2016). “Maternal immune activation: Implications for neuropsychiatric disorders,” Science (80-. ). vol. 353. no. 6301. pp. 772–777. doi: 10.1126/science.aag3194.